Synthèse de dérivés d’isocoumarines naturelles, métabolites du champignon pathogène Ceratocystis fimbriata sp.

Au cours de nos recherches sur les phytotoxines produites par l’espèce Ceratocystis fimbriata, agent pathogène responsable des infections du platane, du caféier et de l’orme, des études analytiques et spectroscopiques ont permis d’isoler et d’identifier les isocoumarines a-f en faible quantité. Notre objectif est de développer une méthode efficace pour une synthèse totale et en quantité suffisante de ces isocoumarines, pour confirmer leurs structures moléculaires et effectuer des études de phytotoxicité et de pathogénecité plus approfondies. Dans ce travail, nous rapportons la synthèse totale des isocoumarines a, b, c, d et e : Deux voies de synthèse sont utilisées pour la préparation des isocoumarines a et b : la première est basée sur une cycloaddition Diels-Alder du diène de Brassard sur un diester allénique, et la deuxième sur une double oxydation de l’orcinol. Une C-acylation suivie d’une énol-lactonisation ont permis d’obtenir ces isocoumarines. La bromation allylique des dérivés acétylés de a et b, suivie d’une substitution nucléophile du brome par l’anion formiate, fourni après hydrolyse acide les iscoumarines c et d. Nous avons aussi développé une nouvelle synthèse de l’orthosporine (e). Sa préparation est effectuée par la condensation du carbanion allylique de l’isocoumarine a, sur l’acétaldéhyde. La synthèse de la dihydroisocoumarine f n’a par contre pas donné le résultat espéré. Nos tentatives d’une synthèse asymétrique selon les models de Sharpless et Zhu, se sont avérées irréalisables. Les essais d’une synthèse racémique ont permis d’obtenir de nouvelles isocoumarines mais pas la molécule f. En conclusion, nos différentes synthèses ont prouvé que l’approche basée sur la cycloadditon des dérivés d’acide homophtalique, est une méthode efficace et généralisable pour la préparation d’autres isocoumarines. Nous avons constaté également que les synthèses établies sur la fonctionnalisation d’une structure stable préalablement existante, sont les plus efficaces. Enfin, les tests biologiques effectués sur les isocoumarines a, b, c et d ont fourni des informations inédites sur la phytotoxicité et les propriétés antifongiques de ces métabolites., During our research on phytotoxins produced by the Ceratocystis fimbriata species, pathogenic agent responsible for the infections of plane, coffee and elm tree, the analytical and spectroscopic studies allowed the isolation and identification of the isocoumarins a-f in small quantity. Our objective is the development of an efficient method for the total synthesis of a sufficient amount of these isocoumarins, in order to confirm their molecular structures and to achieve thorough studies of phytotoxicity and pathogenecity. In this work, we report the total synthesis of isocoumarins a, b, c, d and e : Two synthetic pathways were used for the preparation of isocoumarins a and b : the first is based on the Diels-Alder cycloaddition of Brassard’s diene to allenic diester, and the second on the double oxidation of orcinol. The C-acylation followed by enol-lactonization led to these isocoumarins. The allylic bromination of the acetylated derivatives of a and b, followed by a nucleophilic substitution of bromine by formate anion and acid hydrolysis, afforded iscoumarins c and d. We have also developed a new synthesis of orthosporine (e). The preparation was carried out by condensation of the allylic carbanion of isocoumarin a, on the acetaldehyde. On the other hand, the synthesis of the dihydroisocoumarin f did not give the expected result. Our attempts of an asymmetric synthesis according to Sharpless and Zhu models were not realizable. The assays of a racemic synthesis led to a new isocoumarins but not to f. In conclusion, our different syntheses proved that the approach based on the cycloadditon of homophtalic acid derivatives, is an efficient method and can be generalized for preparation of others isocoumarins. We have also observed that the syntheses established on the fonctionalization of an existing stable structure, are the most efficient. Finally, the biological assays of isocoumarins a, b, c and d provided new informations about the phytotoxicity and antifungal properties of these metabolites.

Thèse de doctorat : Université de Neuchâtel, 2005 ; 1863