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Therrien, Bruno
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Therrien, Bruno
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bruno.therrien@unine.ch
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- PublicationAccès libreDeveloping the biological potential of organometallic cagesLes métalla-assemblages d'arène ruthénium sont des structures supramoléculaires qui s'auto-assemblent grâce à des liaisons de coordination. Ils sont composés de différents éléments : clips et panneaux, dont le choix détermine l'architecture finale de l'assemblage. Cette approche modulaire est ce qui rend la fonctionnalisation de ces systèmes très intéressante, car différentes modifications peuvent être introduites en même temps et de manière contrôlée. Des structures tridimensionnelles telles que des prismes ou des cubes sont possibles, dont certaines possèdent une cavité capable de transporter des molécules hydrophobes, ce qui fait des assemblages arène-ruthénium des candidats pertinents pour la conception de nouveaux systèmes d'administration de médicaments. L'objectif de cette thèse est d'étudier les voies synthétiques permettant de fonctionnaliser les métalla-assemblages et d'étudier leur combinaison afin d'obtenir des plates-formes multifonctionnelles pour des applications biologiques. Dans une première approche, des panneaux trigonaux avec différents groupes fonctionnels ont été synthétisés et utilisés pour former des prismes. Ensuite, ces panneaux ont été combinés avec des dérivés de pyrényle à double bras, agissant comme invités, prouvant que les prismes avec des panneaux fonctionnalisés sont capables d'encapsuler un invité. Cette même stratégie a été appliquée à la synthèse d'un ensemble de photosensibilisateurs de troisième génération, basés sur des assemblages avec un panneau biotinylé pour le ciblage, et trois invités pyrényl-photosensibilisateurs différents pour des applications de thérapie photodynamique (PDT). Leur activité phototoxique a été testée sur des cellules cancéreuses colorectales humaines HCT116. En outre, les clips contenant un espaceur oxamide ont été modifiés par l'introduction de groupes fonctionnels tels que des chaînes alkyliques avec différentes quantités de groupes hydroxyles ou de courtes chaînes PEG. Ces clips ont été utilisés dans la synthèse de prismes et de cubes pour ajuster leur hydrosolubilité. Leur hydrophilie a été étudiée en calculant leur coefficient de partage octanol-eau. Des valeurs hydrophiles ont été obtenues pour les deux séries d'échantillons. ABSTRACT Arene ruthenium metalla-assemblies are supramolecular structures which self-assemble through coordination forces. They are composed by different building blocks: clips and panels, the choice of which determines the final architecture of the assembly. This modular approach is what makes the functionalization of these systems most interesting, as different modifications can be introduced at the same time in a controlled manner. Three-dimensional structures such as prisms or cubes are possible, some of which possess a cavity capable of transporting hydrophobic molecules, making arene ruthenium assemblies relevant candidates for the design of novel drug delivery systems. The aim of this thesis is to investigate the synthetic pathways to functionalize metalla-assemblies and to study their combination to obtain multi-functional platforms for biological applications. In a first approach, trigonal panels with different functional groups have been synthesized and used to form prisms. Then, those panels have been combined with double-arm pyrenyl derivatives, acting as guests, proving that prisms with functionalized panels are able to encapsulate functionalized guests. The same strategy has been applied in the synthesis of a set of third generation photosensitizers, based on assemblies with a biotinylated panel for targeting, and three different pyrenyl-photosensitizer guests for photodynamic therapy (PDT) applications. Their phototoxic activity has been tested on HCT116 human colorectal cancer cells. Moreover, clips containing an oxamide spacer have been modified by introduction of functional groups such as alkylic chains with different amounts of hydroxyl groups or short PEG chains. These clips have been used in the synthesis of prisms and cubes to tune their water-solubility. Their hydrophilicity has been studied by calculating their octanol-water partition coefficient. Hydrophilic values have been obtained for both sets of samples.
- PublicationAccès libreNew anti-inflammatory and pro-apoptotic photosensitizers against arthritis and synovial sarcomaEn 1993, un premier médicament a été approuvé pour une utilisation en thérapie photodynamique (PDT). Près de trente ans plus tard, ce traitement peu invasif, activé de manière localisée et précise par la lumière, a été utilisé pour traiter diverses pathologies. Son utilisation pour le cancer de la peau est la plus répandue, mais elle a également été utilisée pour d'autres types de cancer et pour l’acné. D’autres pathologies, telle que la polyarthrite rhumatoïde (PR), méritent encore une exploration en termes de solution thérapeutique. L’objectif de cette thèse était de proposer une nouvelle technologie adjuvante avec l'utilisation de systèmes de transport de substances actives par thérapie photodynamique sur un modèle in vitro de cellules synoviales provenant de patients atteints de PR.
L'un des principaux inconvénients de la PDT est la solubilité faible ou nulle des substances photoactives utilisées. Les systèmes que nous présentons dans cette thèse sont constitués d'assemblages d'arène ruthénium qui contiennent une cavité interne dans laquelle la substance photoactive est logée. Il est également possible d'incorporer les substances actives dans la structure même de l'assemblage arène ruthénium.
Les résultats que nous avons obtenus sont prometteurs et constituent une avancée dans l'utilisation de la PDT dans le traitement de la PR. Abstract In 1993, the first drug was approved for use in photodynamic therapy. Almost thirty years later, this minimally invasive treatment, activated in a localized and precise way by light, has been used to treat various diseases. Its use in skin cancer is most widespread, but it has also been used in other types of cancer or acne. However, other diseases such as rheumatoid arthritis still have a long way to go. This thesis attempts to follow part of this path by proposing a new methodology through the use of transport systems for the active substances necessary for photodynamic therapy.
One of the main disadvantages of photodynamic therapy is the low or no solubility of the photoactive substances used. The systems we present in this thesis consist of arene ruthenium assemblies that contain an internal cavity, in which the photoactive substance is housed. It is also possible to incorporate the active substances into the actual structure of the arene ruthenium assembly.
The results we have obtained are promising and represent a step forward in the use of photodynamic therapy in the treatment of rheumatoid arthritis. - PublicationAccès libreArene ruthenium assemblies to treat hypoxic tumors(2020)
; Les thérapies actuelles pour lutter contre les cancers ne sont pas toujours efficaces et sont généralement accompagnées d’effets secondaires, car les solutions apportées ne sont pas suffisamment sélectives et touchent également les cellules saines. La thérapie photodynamique (photodynamic therapy, PDT) est un nouveau traitement très prometteur pour surmonter ce problème de sélectivité. En effet, pour fonctionner et être efficace, la PDT a besoin d’avoir dans un même espace spatio-temporel trois éléments : la lumière, le médicament sensible à la lumière (appelé aussi photosensibilisateur) et l’oxygène. Or, le manque d’oxygène, ou hypoxie, est la caractéristique de la plupart des cancers. L’efficacité de ce nouveau traitement est donc réduite. Il est plus que nécessaire de trouver une solution pour contourner l’hypoxie. Une des clés possibles est la synthèse de nouvelles structures pouvant transporter de l’oxygène jusqu’aux cellules cancéreuses. L’attention a été portée sur des dérivés d’arène ruthénium contenant des sous-unités jouant le rôle de capteurs d’oxygène. Ces derniers sont des dérivés d’anthracène ou de diméthyldihydropyrène. Ce travail de thèse a donc consisté non seulement à la synthèse et à la caractérisation de ses molécules, mais également à leur étude en solution et in vitro, afin de déterminer leur capacité à transporter l’oxygène. ABSTRACT The actual therapies for fighting cancers are not always efficient and are commonly followed by side effects, since the solutions are not enough selective. Photodynamic therapy (PDT) is an appealing treatment to tackle the issue of selectivity. In fact, to work and to be efficient, PDT needs to combine in the same physico-temporal space three elements: a light, a drug (also called photosensitizer) and oxygen. Nevertheless, the lack of oxygen is one of the main characteristics in a majority of cancers. This phenomenon is called hypoxia. The efficiency of a treatment which needs oxygen will consequently be reduced. So, there is a real need to find a solution to bypass hypoxia. One of the possible answers is the synthesis of new structures able to transport oxygen into tumorous cells. Our attention was focused on arene ruthenium complexes with subunits that can capture oxygen. These probes are derivatives of anthracene or dimethyldihydropyrene cores. Then, this work consisted, not only in the synthesis and in the characterization of these molecules, but also in their studies in solution and in vitro, to determine their ability to transfer oxygen to cells, and ultimately to cancer cells. - PublicationAccès libreIncreasing the size of metalla-assemblies to target the EPR-effect of tumors and solid cancers(2019)
; Le cancer, une maladie maligne, est l’une des principales causes de mortalité et de morbidité chez l’homme. Cependant, le ciblage sélectif des tissus cancéreux reste un défi. L'effet de perméabilité et de rétention accrue (effet EPR) est un phénomène naturel dans les tissus cancéreux solides qui est observé pour les structures moléculaires grandes et lourdes. Il constitue donc une voie de traitement appropriée pour cibler de manière sélective les tissus cancéreux, laissant intacts les tissus sains et réduisant les effets secondaires. Le ruthénium possède une activité anticancéreuse et est capable de former des assemblages macromoléculaires susceptibles d'exploiter l'effet EPR et de s'accumuler de manière sélective sur le site de la tumeur pour lutter localement contre la maladie. Le but de cette thèse est de préparer des métalla-assemblages, Cancer, a malignant disease, is one of the leading causes of mortality and morbidity among humans. However, selective targeting of cancerous tissue remains challenging. The enhanced permeability and retention effect (EPR-effect), a naturally occurring phenomenon in solid cancerous tissue, is a suitable treatment pathway to selectively target cancerous tissues, whereas healthy tissue remains untouched, and therefore side effects are reduced. This effect is observed for large and heavy molecular structures. Ruthenium has shown to possess anti-cancer activity, and is able to form macromolecular assemblies that could potentially exploit the EPR-effect and selectively accumulate on the tumor site to fight the disease locally. The goal of this thesis is to prepare macromolecular and multi-nuclear arene ruthenium metalla-assemblies to target the EPR-effect. - PublicationAccès libreHydrogen-bonded metalla-assemblies(2018)
Les métallo-assemblages d’arene ruthenium ont montré un grand prometteur biologique. Inspirés par la combinaison de la liaison hydrogène et de la complexation des métaux du groupe de Mendoza, nous avons récemment préparé une série des métallo-assemblages. Par conséquent, pour étudier plus en profondeur les métallo-assemblages liés par des liaisons hydrogènes, nous avons utilisé le système mélamine/barbiturique rosette avec complexes de type tabouret de piano ou métallo-clips dinucléaires. L'introduction d'un groupe pyridyle sur le fragment acide barbiturique ou le fragment mélamine permet la coordination des métaux à la périphérie de la rosette.
Des nouveaux métallo-assemblages rosettes ont été préparés et caractérisés. Des métallo-assemblages rosette trinucléaires neutres et cationiques ont été synthétisés, ainsi que des métallo-assemblages rosette hétéro-hexanucléaires. La coordination de métallo-clips dinucléaires a produit des métallo-assemblages hexanucléaires cationiques. Globalement, les assemblages rosette avec des complexes de type tabouret de piano offrent des grandes opportunités dans le domaine de la chimie supramoléculaire., Hydrogen bonds are the most utilized non-covalent interactions in biological systems, due to their directionality, stability, reversibility and diversity. The weak strength of hydrogen-bond can be modified by combining several hydrogen bonds in the same unit, like in the melamine∙cyanuric/barbituric acid rosette-type system.
Arene ruthenium metalla-assemblies have showed a great biological potential. Inspired by the combination of hydrogen bonding and metal complexation from the group of de Mendoza, we have recently prepared a series of hydrogen-bonded metalla-assemblies. Therefore, to further investigate hydrogen-bonded metalla-assemblies, we used the melamine/barbituric rosette-type system with piano-stool complexes or dinuclear metalla-clips. The introduction of a pyridyl group on the barbituric acid moiety or the melamine moiety allows coordination of metals at the periphery of the rosette.
New rosette-type metalla-assemblies have been prepared and characterized. Neutral and cationic trinuclear rosette-type metalla-assemblies have been synthesized, as well as hetero-hexanuclear rosette-type metalla-assemblies. Coordination of dinuclear metalla-clips has produced cationic hexanuclear metalla-assemblies. Overall, rosette-type assemblies with piano-stool complexes offer great opportunities in the field of supramolecular chemistry. - PublicationAccès libreFrom anticancer complexes to photoswitchable assemblies: new approaches in the design and synthesis of arene ruthenium species(2016)
Dans la première partie, la synthèse de complexes de ruthénium contenant des ligands hydrazinyl-thiazole a été étudiée. En effet, ces molécules organiques se sont révélées être très actives contre certains types de cancer; la stratégie de ce projet a donc été de combiner l’activité du ligand organique avec celle du cœur arène-ruthénium. La première série de complexes, dans laquelle les ligands contenaient des dérivés de phényle, a été testée sur des lignées de cellules cancéreuses cervicales et ovariennes. Les résultats ont été globalement bons en comparaison avec le cisplatine et l’oxaliplatine, et certains de ces complexes ont montré une sélectivité en faveur des cellules cancéreuses par rapport aux cellules saines. Ces résultats ont conduit à l’optimisation de la structure des complexes ainsi qu’à la synthèse de deux autres séries de complexes, dans lesquelles les ligands contenaient des groupements pharmacophores – des dérivés de phénothiazine et d’indole, respectivement.
Dans la seconde partie, la conception et la synthèse d’assemblages de ruthénium photo-modifiables ont été étudiées. En utilisant des molécules organiques photo-modifiables, le but était de créer des assemblages de ruthénium capables d’exister dans deux états différents, fournissant ainsi une nouvelle manière pour potentiellement contrôler l’encapsulation et le relargage de molécules invitées. Plusieurs classes de molécules – azobenzène, anthracène et dihydropyrène – ont été utilisées pour ce projet. Les résultats ont indiqué que des assemblages photo-modifiables semi-fonctionnels ont pu être obtenus avec certaines de ces molécules, et ont donné des informations cruciales sur le mode de fonctionnement de tels assemblages. Plusieurs composés synthétisés dans le cadre de ce projet présentes de potentielles applications en tant que véhicules pour le transport d’oxygène singulet, les rendant ainsi intéressants autant en chimie médicinale qu’en chimie supramoléculaire.
Ces résultats montrent la diversité et l’importance des composés arène-ruthénium dans la synthèse d’une nouvelle famille de complexes anticancéreux et dans la construction de nouveaux assemblages photo-modifiables., The aim of the present thesis was to explore new approaches in the design and synthesis of new arene ruthenium species. This class of organometallic compounds has been the subject of much attention in the recent years due to their interesting properties in various fields, such as medicinal chemistry or supramolecular chemistry. In order to achieve this goal, this work was divided into two parts.
In the first part, the synthesis of ruthenium complexes containing hydrazinyl-thiazole ligands was studied. These organic molecules have indeed proved to be highly active against some types of cancer; the strategy of this project was then to combine the activity of the organic ligand and that of the arene ruthenium core. The first series of complexes, where the ligands contained phenyl derivatives in their structure, was tested on human cervical and ovarian cancer cell lines. The results were overall good when compared to platinum anticancer compounds cisplatin and oxaliplatin, and some of the complexes showed selectivity in favor of cancerous cells over healthy ones. This led to an optimization of the structure of the complexes, as well as the synthesis of two other series of complexes, where the ligands contained pharmacophore aromatics moieties – phenothiazine and indole derivatives.
In the second part, the design and synthesis of light responsive ruthenium assemblies was investigated. By using photoswitchable organic molecules as part of ruthenium metalla-assemblies, the goal was to create ruthenium entities capable of existing in two different states, thus potentially providing a novel means to control the encapsulation and release of guest molecules. Several classes of molecules – azobenzene, anthracene, and dihydropyrene derivatives – were used in this project. Results indicated that semi-functional photoswitchable assemblies could be obtained with some of those molecules, and gave insight on the functioning of such assemblies. Several compounds synthesized in this project also have the potential to be used as vehicles for the transport of singlet oxygen, making them interesting both in medicinal and supramolecular chemistry.
These results showed the versatility and relevance of arene ruthenium species in both the synthesis of a new family of anticancer complexes and the construction of novel light-triggered supramolecular assemblies. - PublicationAccès libreInsight into the rules dictating the formation of arene ruthenium metalla-assemblies(2015)
; Le processus d'auto-assemblage est un phénomène naturel capable d'organiser des systèmes biologiques. Son utilisation par les chimistes comme procédé de synthèse a permis la formation de structures esthétiques et de systèmes supramoléculaires hautement complexes, avec des fonctions biologiques avérées. Depuis 1990, la stratégie d'auto-assemblage dirigée par des métaux a largement contribué à la conception et à la synthèse d'architectures discrètes. La formation de ces architectures spécifiques nécessite un contrôle minutieux des différents facteurs dirigeant le processus d'auto-assemblage.
L'objectif de cette thèse est d'offrir un aperçu des règles dictant la formation des assemblages métalliques arène-ruthénium. Ceux-ci sont construits à l’aide de clips métalliques stables et de ligands polypyridiniques. La caractérisation des échanges dynamiques des ligands, au moyen d’une stratégie de marquage isotopique 1H/2D a démontré la stabilité et l'inertie relative de la structure rectangulaire. En outre, l'étude par résonance magnétique nucléaire, des espèces intermédiaires impliquées dans l'assemblage de cycles métalliques, a permis de mettre en exergue la nature dynamique de la liaison Ru-N en solution, avant la fermeture définitive des cycles métalliques. Cela nous a permis de décrire une voie de germination thermodynamique plausible avec une réactivité spécifique de ces assemblages métalliques.
Par ailleurs, l’activité anticancéreuse prometteuse des complexes mononucléaires arène-ruthénium, ainsi que l’accumulation préférentielle de leurs espèces macromoléculaires dans les cellules cancéreuses, confèrent un potentiel antiprolifératif très intéressant aux cages métalliques arène-ruthénium. Ainsi notre stratégie pour optimiser l'activité biologique des prismes métalliques comportait deux approches. Dans un premier temps, la fonctionnalisation des ligands pontés, a permis d’améliorer la sélectivité des composés actifs contre les cellules cancéreuses. Dans un second temps, la modification de la taille des ouvertures, de la cavité des cages métalliques, a permis de contrôler la libération d’un photosensibilisateur hydrophobe dans une lignée cellulaire humaine du cancer du côlon HT-29., The self-assembly process is a natural phenomenon with the ability to organize biological systems. Its development by chemists as a synthetic process allowed the formation of esthetical structures as well as highly complex supramolecular systems with remarkable biological functions. Since 1990, metal directed self-assembly strategy has largely contributed to the design and synthesis of discrete architectures. The formation of these specific architectures needs some control over the different factors ruling the coordination self-assembly process.
The aim of this thesis was to offer an insight into the rules dictating the formation of arene ruthenium metalla-assemblies built from stable dinuclear metalla-clips and polypyridyl linkers. The characterization of the dynamic ligand exchanges using the 1H/2D isotope labeling strategy showed relative stability and inertness of the final structure. In addition, the study of the intermediate species involved during the assembly of metalla-cycles by NMR experiments highlighted the dynamic nature of the Ru-N bond in solution before the final closure of the metalla-cycles. This helped us to describe a plausible thermodynamic germination pathway together with the specific reactivity of such metalla-assemblies.
The promising anticancer-activities of the mononuclear arene ruthenium complexes along with the preferential accumulation of macromolecular species in the cancer cells led to more interest in the anti-proliferative potential of arene ruthenium metalla-cages. Our strategies in order to optimize the biological activity of arene ruthenium metalla-prisms were: Functionalization of the bridging linkers resulted in selectivity improvements of the active compounds towards target cancer cells; and the modification of the portal’s size of metalla-cages to control the release of a hydrophobic photosensitizer on the human colon cancer cell line HT-29. - PublicationAccès libreSynthesis, characterization and exploration of the catalytic, supramolecular and biological applications of dinuclear complexes(2013)
- PublicationAccès libreComplexes arène-ruthénium multinucléaires fluctuants: véhicules pour le transport intracellulaire de molécules cytotoxiques et photosensibilisantes(2012)
; ; Depuis plusieurs années, la thérapie photo-dynamique est pratiquée au quotidien pour soigner certaines tumeurs, comme le mélanome. La méthode consiste à traiter le patient au moyen d’un composé photosensible, indifféremment absorbé par les cellules normales et cancéreuses, ces dernières le retenant toutefois plus longtemps. Après plusieurs heures, le composé est activé par une exposition à la lumière, provenant généralement d’un laser. L’approche est moins invasive que la radiothérapie ou la chimiothérapie. Elle a pour principal avantage de ne détruire que les zones éclairées par le laser, en l’occurrence les cellules tumorales, préservant ainsi la plupart des tissus sains.
La difficulté principale de cette technique réside dans la faible solubilité des substances photosensibles et de leurs réactivités accidentelles due à leurs excitations par la lumière du jour, causant des lésions cutanées non désirées. Les cages arène-ruthénium synthétisées durant ce travail de thèse permettent d’encapsuler des molécules photosensibles afin de les rendre solubles dans l’eau, mais aussi de protéger ces molécules photosensibles contre toute excitation lumineuse inopinée. De par son encapsulation dans la cage, la substance photosensible ne devient donc active qu’après sa libération de la cage et à condition d’être excitée par un laser approprié.
Ce travail de thèse a permis le passage des systèmes d’inclusion permanente aux systèmes « hôte-invité », mais il a également permis l’extension de l’encapsulation d’agents anticancéreux à l’encapsulation de photosensibilisateurs. Plusieurs types de cages arène-ruthénium ont été synthétisés dans lesquelles ont été encapsulées trois différentes molécules photosensibles : la porphine, la phthalocyanine et la zinc-phthalocyanine. Pour le moment, des tests in vitro n’ont été effectués que sur la porphine et ont permis de déterminer une très forte activité anticancéreuse de cette molécule pour une faible exposition au laser, ce qui prouve la bonne libération de l’agent photosensibilisant dans les cellules cancéreuses. Ce travail de thèse a donc contribué au développement de complexes arène-ruthénium multinucléaires en tant que véhicules pour le transport intracellulaire de molécules cytotoxiques et photosensibilisantes. - PublicationAccès libreArene Ruthenium Assemblies for Biological Applications: From Carceplex to Host-Guest Metalla-Cages(2011)
; Le développement depuis les années 1980 de la chimie supramoléculaire a permis la synthèse d’objets discrets toujours plus complexes. Le rôle des métaux a été prépondérant, grâce notamment à leur mode de coordination qui permet d’orienter de façon rationnelle l’organisation moléculaire au sein même de l’architecture supramoléculaire. Ainsi, les métalla-cages ont été au centre de l’attention des chimistes, de par leur facilité d’accès au niveau synthétique mais aussi de par leur large spectre d’utilisation.
Depuis la mise sur le marché et le succès clinique du cisplatine comme agent antitumoral, les métaux de transition sont également particulièrement étudiés dans une telle optique d’application. Parmi les plus prometteurs, les complexes mononucléaires arène-ruthénium ont démontré un fort potentiel antiprolifératif tout en étant moins toxiques que les complexes de platine.
Le but de cette thèse de doctorat était de combiner les propriétés d’assemblage des complexes arène-ruthénium en chimie supramoléculaire avec leurs propriétés antiprolifératives. Pour cela, plusieurs métalla-cages ont été construites ; leurs habilités à encapsuler de façon permanente ou réversible des molécules invitées ont été étudiées par différentes méthodes spectroscopiques, et les comportements antiprolifératifs des systèmes ainsi obtenus ont été établis in vitro envers différentes lignées de cellules cancéreuses., Since the development of supramolecular chemistry in the 1980s more and more discrete molecular objects have been synthesised. In this research area metals play a key role. Indeed, the coordination-driven self-assembly allows a directional-bonding approach that organises the different building blocks into supramolecular objects according to the coordination modes of the transition metal. Therefore, the versatility of metalla-cages and their application potential raised an increasing interest for this chemistry.
On the other hand, ever since the clinical success of cisplatin as an antitumour drug, transition metals have raised considerable expectations for the treatment of cancer. So far, mononuclear arene ruthenium complexes are of central interest due to established cytotoxicity towards cancer cells and low general toxicity.
The aim of this thesis was to combine the assembling properties of arene ruthenium complexes in supramolecular chemistry with their antiproliferative activity. Thus, different metalla-cages were synthesised, the permanent or reversible hosting ability of which was studied by various spectroscopic methods with different guest molecules. The antiproliferative behaviour of the resulting systems was established in vitro towards different cancer cell lines.