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Therrien, Bruno
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Therrien, Bruno
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bruno.therrien@unine.ch
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- PublicationAccès libreDeveloping the biological potential of organometallic cagesLes métalla-assemblages d'arène ruthénium sont des structures supramoléculaires qui s'auto-assemblent grâce à des liaisons de coordination. Ils sont composés de différents éléments : clips et panneaux, dont le choix détermine l'architecture finale de l'assemblage. Cette approche modulaire est ce qui rend la fonctionnalisation de ces systèmes très intéressante, car différentes modifications peuvent être introduites en même temps et de manière contrôlée. Des structures tridimensionnelles telles que des prismes ou des cubes sont possibles, dont certaines possèdent une cavité capable de transporter des molécules hydrophobes, ce qui fait des assemblages arène-ruthénium des candidats pertinents pour la conception de nouveaux systèmes d'administration de médicaments. L'objectif de cette thèse est d'étudier les voies synthétiques permettant de fonctionnaliser les métalla-assemblages et d'étudier leur combinaison afin d'obtenir des plates-formes multifonctionnelles pour des applications biologiques. Dans une première approche, des panneaux trigonaux avec différents groupes fonctionnels ont été synthétisés et utilisés pour former des prismes. Ensuite, ces panneaux ont été combinés avec des dérivés de pyrényle à double bras, agissant comme invités, prouvant que les prismes avec des panneaux fonctionnalisés sont capables d'encapsuler un invité. Cette même stratégie a été appliquée à la synthèse d'un ensemble de photosensibilisateurs de troisième génération, basés sur des assemblages avec un panneau biotinylé pour le ciblage, et trois invités pyrényl-photosensibilisateurs différents pour des applications de thérapie photodynamique (PDT). Leur activité phototoxique a été testée sur des cellules cancéreuses colorectales humaines HCT116. En outre, les clips contenant un espaceur oxamide ont été modifiés par l'introduction de groupes fonctionnels tels que des chaînes alkyliques avec différentes quantités de groupes hydroxyles ou de courtes chaînes PEG. Ces clips ont été utilisés dans la synthèse de prismes et de cubes pour ajuster leur hydrosolubilité. Leur hydrophilie a été étudiée en calculant leur coefficient de partage octanol-eau. Des valeurs hydrophiles ont été obtenues pour les deux séries d'échantillons. ABSTRACT Arene ruthenium metalla-assemblies are supramolecular structures which self-assemble through coordination forces. They are composed by different building blocks: clips and panels, the choice of which determines the final architecture of the assembly. This modular approach is what makes the functionalization of these systems most interesting, as different modifications can be introduced at the same time in a controlled manner. Three-dimensional structures such as prisms or cubes are possible, some of which possess a cavity capable of transporting hydrophobic molecules, making arene ruthenium assemblies relevant candidates for the design of novel drug delivery systems. The aim of this thesis is to investigate the synthetic pathways to functionalize metalla-assemblies and to study their combination to obtain multi-functional platforms for biological applications. In a first approach, trigonal panels with different functional groups have been synthesized and used to form prisms. Then, those panels have been combined with double-arm pyrenyl derivatives, acting as guests, proving that prisms with functionalized panels are able to encapsulate functionalized guests. The same strategy has been applied in the synthesis of a set of third generation photosensitizers, based on assemblies with a biotinylated panel for targeting, and three different pyrenyl-photosensitizer guests for photodynamic therapy (PDT) applications. Their phototoxic activity has been tested on HCT116 human colorectal cancer cells. Moreover, clips containing an oxamide spacer have been modified by introduction of functional groups such as alkylic chains with different amounts of hydroxyl groups or short PEG chains. These clips have been used in the synthesis of prisms and cubes to tune their water-solubility. Their hydrophilicity has been studied by calculating their octanol-water partition coefficient. Hydrophilic values have been obtained for both sets of samples.
- PublicationAccès libreNew anti-inflammatory and pro-apoptotic photosensitizers against arthritis and synovial sarcomaEn 1993, un premier médicament a été approuvé pour une utilisation en thérapie photodynamique (PDT). Près de trente ans plus tard, ce traitement peu invasif, activé de manière localisée et précise par la lumière, a été utilisé pour traiter diverses pathologies. Son utilisation pour le cancer de la peau est la plus répandue, mais elle a également été utilisée pour d'autres types de cancer et pour l’acné. D’autres pathologies, telle que la polyarthrite rhumatoïde (PR), méritent encore une exploration en termes de solution thérapeutique. L’objectif de cette thèse était de proposer une nouvelle technologie adjuvante avec l'utilisation de systèmes de transport de substances actives par thérapie photodynamique sur un modèle in vitro de cellules synoviales provenant de patients atteints de PR.
L'un des principaux inconvénients de la PDT est la solubilité faible ou nulle des substances photoactives utilisées. Les systèmes que nous présentons dans cette thèse sont constitués d'assemblages d'arène ruthénium qui contiennent une cavité interne dans laquelle la substance photoactive est logée. Il est également possible d'incorporer les substances actives dans la structure même de l'assemblage arène ruthénium.
Les résultats que nous avons obtenus sont prometteurs et constituent une avancée dans l'utilisation de la PDT dans le traitement de la PR. Abstract In 1993, the first drug was approved for use in photodynamic therapy. Almost thirty years later, this minimally invasive treatment, activated in a localized and precise way by light, has been used to treat various diseases. Its use in skin cancer is most widespread, but it has also been used in other types of cancer or acne. However, other diseases such as rheumatoid arthritis still have a long way to go. This thesis attempts to follow part of this path by proposing a new methodology through the use of transport systems for the active substances necessary for photodynamic therapy.
One of the main disadvantages of photodynamic therapy is the low or no solubility of the photoactive substances used. The systems we present in this thesis consist of arene ruthenium assemblies that contain an internal cavity, in which the photoactive substance is housed. It is also possible to incorporate the active substances into the actual structure of the arene ruthenium assembly.
The results we have obtained are promising and represent a step forward in the use of photodynamic therapy in the treatment of rheumatoid arthritis. - PublicationAccès libre
- PublicationAccès libreArene ruthenium assemblies to treat hypoxic tumors(2020)
; Les thérapies actuelles pour lutter contre les cancers ne sont pas toujours efficaces et sont généralement accompagnées d’effets secondaires, car les solutions apportées ne sont pas suffisamment sélectives et touchent également les cellules saines. La thérapie photodynamique (photodynamic therapy, PDT) est un nouveau traitement très prometteur pour surmonter ce problème de sélectivité. En effet, pour fonctionner et être efficace, la PDT a besoin d’avoir dans un même espace spatio-temporel trois éléments : la lumière, le médicament sensible à la lumière (appelé aussi photosensibilisateur) et l’oxygène. Or, le manque d’oxygène, ou hypoxie, est la caractéristique de la plupart des cancers. L’efficacité de ce nouveau traitement est donc réduite. Il est plus que nécessaire de trouver une solution pour contourner l’hypoxie. Une des clés possibles est la synthèse de nouvelles structures pouvant transporter de l’oxygène jusqu’aux cellules cancéreuses. L’attention a été portée sur des dérivés d’arène ruthénium contenant des sous-unités jouant le rôle de capteurs d’oxygène. Ces derniers sont des dérivés d’anthracène ou de diméthyldihydropyrène. Ce travail de thèse a donc consisté non seulement à la synthèse et à la caractérisation de ses molécules, mais également à leur étude en solution et in vitro, afin de déterminer leur capacité à transporter l’oxygène. ABSTRACT The actual therapies for fighting cancers are not always efficient and are commonly followed by side effects, since the solutions are not enough selective. Photodynamic therapy (PDT) is an appealing treatment to tackle the issue of selectivity. In fact, to work and to be efficient, PDT needs to combine in the same physico-temporal space three elements: a light, a drug (also called photosensitizer) and oxygen. Nevertheless, the lack of oxygen is one of the main characteristics in a majority of cancers. This phenomenon is called hypoxia. The efficiency of a treatment which needs oxygen will consequently be reduced. So, there is a real need to find a solution to bypass hypoxia. One of the possible answers is the synthesis of new structures able to transport oxygen into tumorous cells. Our attention was focused on arene ruthenium complexes with subunits that can capture oxygen. These probes are derivatives of anthracene or dimethyldihydropyrene cores. Then, this work consisted, not only in the synthesis and in the characterization of these molecules, but also in their studies in solution and in vitro, to determine their ability to transfer oxygen to cells, and ultimately to cancer cells. - PublicationAccès libre
- PublicationAccès librePhotosensitizers used in the photodynamic therapy of against rheumatoid arthritis(2019-7-7)
- PublicationAccès libre
- PublicationAccès libreIncreasing the size of metalla-assemblies to target the EPR-effect of tumors and solid cancers(2019)
; Le cancer, une maladie maligne, est l’une des principales causes de mortalité et de morbidité chez l’homme. Cependant, le ciblage sélectif des tissus cancéreux reste un défi. L'effet de perméabilité et de rétention accrue (effet EPR) est un phénomène naturel dans les tissus cancéreux solides qui est observé pour les structures moléculaires grandes et lourdes. Il constitue donc une voie de traitement appropriée pour cibler de manière sélective les tissus cancéreux, laissant intacts les tissus sains et réduisant les effets secondaires. Le ruthénium possède une activité anticancéreuse et est capable de former des assemblages macromoléculaires susceptibles d'exploiter l'effet EPR et de s'accumuler de manière sélective sur le site de la tumeur pour lutter localement contre la maladie. Le but de cette thèse est de préparer des métalla-assemblages, Cancer, a malignant disease, is one of the leading causes of mortality and morbidity among humans. However, selective targeting of cancerous tissue remains challenging. The enhanced permeability and retention effect (EPR-effect), a naturally occurring phenomenon in solid cancerous tissue, is a suitable treatment pathway to selectively target cancerous tissues, whereas healthy tissue remains untouched, and therefore side effects are reduced. This effect is observed for large and heavy molecular structures. Ruthenium has shown to possess anti-cancer activity, and is able to form macromolecular assemblies that could potentially exploit the EPR-effect and selectively accumulate on the tumor site to fight the disease locally. The goal of this thesis is to prepare macromolecular and multi-nuclear arene ruthenium metalla-assemblies to target the EPR-effect. - PublicationAccès libre
- PublicationAccès libreHydrogen-bonded metalla-assemblies(2018)
Les métallo-assemblages d’arene ruthenium ont montré un grand prometteur biologique. Inspirés par la combinaison de la liaison hydrogène et de la complexation des métaux du groupe de Mendoza, nous avons récemment préparé une série des métallo-assemblages. Par conséquent, pour étudier plus en profondeur les métallo-assemblages liés par des liaisons hydrogènes, nous avons utilisé le système mélamine/barbiturique rosette avec complexes de type tabouret de piano ou métallo-clips dinucléaires. L'introduction d'un groupe pyridyle sur le fragment acide barbiturique ou le fragment mélamine permet la coordination des métaux à la périphérie de la rosette.
Des nouveaux métallo-assemblages rosettes ont été préparés et caractérisés. Des métallo-assemblages rosette trinucléaires neutres et cationiques ont été synthétisés, ainsi que des métallo-assemblages rosette hétéro-hexanucléaires. La coordination de métallo-clips dinucléaires a produit des métallo-assemblages hexanucléaires cationiques. Globalement, les assemblages rosette avec des complexes de type tabouret de piano offrent des grandes opportunités dans le domaine de la chimie supramoléculaire., Hydrogen bonds are the most utilized non-covalent interactions in biological systems, due to their directionality, stability, reversibility and diversity. The weak strength of hydrogen-bond can be modified by combining several hydrogen bonds in the same unit, like in the melamine∙cyanuric/barbituric acid rosette-type system.
Arene ruthenium metalla-assemblies have showed a great biological potential. Inspired by the combination of hydrogen bonding and metal complexation from the group of de Mendoza, we have recently prepared a series of hydrogen-bonded metalla-assemblies. Therefore, to further investigate hydrogen-bonded metalla-assemblies, we used the melamine/barbituric rosette-type system with piano-stool complexes or dinuclear metalla-clips. The introduction of a pyridyl group on the barbituric acid moiety or the melamine moiety allows coordination of metals at the periphery of the rosette.
New rosette-type metalla-assemblies have been prepared and characterized. Neutral and cationic trinuclear rosette-type metalla-assemblies have been synthesized, as well as hetero-hexanuclear rosette-type metalla-assemblies. Coordination of dinuclear metalla-clips has produced cationic hexanuclear metalla-assemblies. Overall, rosette-type assemblies with piano-stool complexes offer great opportunities in the field of supramolecular chemistry.