Neier, Reinhard

2011, Dorange, Anne-Laure, Neier, Reinhard, Sedelmeier, Gottfried

L’industrie pharmaceutique doit répondre à une demande croissante de mise sur le marché de substances enantiomériquement pures, rendant nécessaire le développement de voies de synthèse asymétrique alternatives, efficaces pour pouvoir produire en masse des médicaments ou des candidats-médicaments. C’est dans ce contexte que se situe ce travail de thèse, qui concerne trois types de substances médicamenteuses actives. Afin d’introduire la stéréochimie requise par les molécules cibles, nous avons basé notre étude sur le développement de procédures faisant intervenir comme réactions clefs : des additions Michael par voie organocatalytique et des réactions Henry catalysée par des complexes de cuivre.
C’est dans ce contexte que se situe ce travail de thèse, qui concerne trois types de substances médicamenteuses actives. Afin d’introduire la stéréochimie requise par les molécules cibles, nous avons basé notre étude sur le développement de procédures faisant intervenir comme réactions clefs : des additions Michael par voie organocatalytique et des réactions Henry catalysée par des complexes de cuivre.
Au terme de ce travail, nous sommes en mesure de proposer de nouvelles stratégies pour la synthèse de l’Aliskiren, inhibiteur de la rénine. Parmi toutes les voies de synthèse que nous avons testées pour préparer des précurseurs de l’Aliskiren, l’une a été appliquée avec succès, après optimisation, pour une production au KiloLab. Cette nouvelle approche basée sur la préparation d’un dérivé-clef, de type nitré, enantiomériquement pur, a fait l’objet d’un brevet en 2011. Nous avons également défini trois autres voies de synthèse potentiellement utilisables, après optimisation, pour préparer l’Aliskiren. En outre, nous avons pu mettre en évidence la possibilité d’une séquence de type domino en « one-pot », impliquant l’enchaînement suivant de réactions: Knoevenagel/Michael/Henry/acétylation/ isomérisation.
Notre étude a également porté sur la préparation d’un nouveau candidat-médicament à activité anti-Parkinsonienne (AFQO56). Nous avons évalué la faisabilité d’une addition, de type aza-Michael par voie organocatalytique. Nous avons pu, dans le meilleur des cas, isoler les précurseurs de l’AFQ056 qu’avec une enantiosélectivité modérée.
En outre, un certain nombre de travaux que nous avons menés ont eu pour but de développer une voie asymétrique d’accès au candidat-médicament Novartis KAE 609 à potentialité anti-malaria. Bien que nous n’ayons pas réussi à isoler les précurseurs chiraux souhaités du KAE609, nous proposons, une voie d’accès générale et rapide à ses précurseurs du type indolylnitroalcènes. Un procédé de synthèse en une seule étape d’une série de précurseurs d’analogues du KAE 609, potentiellement bioactifs pourrait ainsi être appliqué., The increasing demand for the marketing of enantiomerically pure substances has forced the pharmaceutical companies to develop efficient enantioselective procedures for the large scale synthesis of their drug candidates or commercial drugs.
In this work, we focused our attention on the preparation of three Novartis pharmaceutically active substances. We planed to introduce the desired stereochemistry into the targeted molecules via asymmetric copper-ligand based and chiral amine promoted organocatalytic procedures and focused our attention on the two well known C-C bond-forming reactions that are the Henry reactions and the Michael additions.
We were able to propose novel alternative routes to the renin inhibitor Aliskiren (Rasilez). We focused our attention on the asymmetric preparation of β-and δ-hydroxyl nitro compounds, via different successful catalytic asymmetric strategies, involving as key steps, enamine and iminium promoted Michael additions and copper catalyzed syn-selective asymmetric Henry reactions. Among the synthetic routes we reported for the preparation of Aliskiren precursors, the first one was successfully applied after optimization to a Kilo-Lab campaign. A novel approach based on the preparation of a novel key nitro derivative, has been patented in 2011. After optimizations, the three last investigated routes should/could be applied to the potential preparation of Aliskiren. During our investigations on the chemistry of the nitro group, we also prepared stable tetrahydropyranol derivatives, from in-situ generated nitroalkene derivatives and different aldehydes, by a one-potdomino sequence involving the asymmetric Knoevenagel/Michael/Henry/acetalization/isomerisation reactions.
We also studied the preparation of a novel anti-Parkinson drug candidate (AFQ056) and examined the organocatalyzed aza-Michael addition of a selection of N-nucleophiles to cyclohexenone. In the best case, we are able to isolate two desired aza-Michael products with moderate enantiomeric ratios and poor isolated yields. We also described a successful approach to the 1,5,6,7-tetrahydroindol-4-one building block of AFQ056, involving an intramolecular proline catalyzed alkylation step. Our chemistry can be used in a continuous manufacturing process.
Few investigations have also been performed to evaluate the viability of an asymmetric preparation of the Novartis promising anti-malaria drug candidate KAE609 from Novartis. Although we failed to isolate the desired chiral indolylnitroalkane precursors of KAE609, we prepare the indolylnitroalkene analogues with high yields. We proposed thus a general one-step procedure to synthesize a range of precursors for potential bioactive analogues of KAE609.

2007, Aureggi, Valentina, Neier, Reinhard, Sedelmeier, Gottfried

Les besoins récents en chimie organique de synthèse appliquée focalisent les efforts des chercheurs au développement de nouvelles voies efficaces et versatiles pour la préparation de molécules bioactives, en prenant en comptes en particulier les critères économiques et environnementaux. Nous avons développé une méthode novatrice et écologique pour la préparation de tetrazoles 141,142. Ce groupe fonctionnel trouve des applications dans des domaines variés allant des matériaux aux explosifs, et est d’un intérêt tout particulier en chimie médicinale 1. Cette importance a conduit au développement de diverses méthodes de préparation des tétrazoles, toutes présentant cependant des désavantages majeurs comme l’utilisation de réactifs toxiques ou explosifs, entre autres. La méthode alternative que nous avons développée permet la formation de tétrazoles à partir de nitriles en utilisant des azides de dialkylaluminium, qui possèdent l’avantage d’être des réactifs bon marché et non toxiques et permettent la préparation d’une large variété de tétrazoles de façon très efficace, adaptable à l’échelle industrielle. Nous avons ensuite appliqué cette méthodologie à l’organocatalyse 142, c'est-à-dire à la préparation et l’étude de molécules organiques ayant la faculté de catalyser des transformations chimiques très sélectives, procédé particulièrement attractif d’un point de vu environnemental et économique en constant développement., Tetrazoles are a class of heterocycles with a wide range of applications in medicinal chemistry and in material sciences 1. However a versatile method to synthesize tetrazoles through safe protocols is still highly desirable. Indeed each of the general known procedures uses either toxic metals, expensive reagents, harsh reaction conditions and may lead to the formation of dangerous hydrazoic acid or explosive sublimates. We report herein the discovery and development of a novel efficient process for transforming a wide variety of nitriles into the corresponding tetrazoles in high yield, using a simple and safe protocol. It has been found that the organoaluminum azides are affective reagents for the direct conversion of nitriles to tetrazoles. The organic soluble dialkylaluminum azides are prepared in a short time (4-6 h, r.t.) from the corresponding cheap dialkylaluminum chlorides. The cycloaddition occurs under mild conditions, and it is possible to synthesize a broad range of tetrazole derivatives with a high selectivity. This methodology can be applied to the synthesis of the pyrrolidine tetrazole, a versatile alternative of proline in organocatalysis. A variety of new catalysts based on pyrrolidine tetrazole skeleton are therefore efficiently prepared and tested.