Synthèse de dérivés de l'acide nonactique: études de méthodes pour introduire diastéréosélectivement des chaînes hydrophobes sur la nonactine

La nonactine est un antibiotique utilisé dans les électrodes sélectives d’ions ammonium. Notre objectif a été de développer des méthodes permettant de greffer des chaînes hydrophobes sur la nonactine, afin d’augmenter sa durée de vie dans la membrane semi-perméable des senseurs. D’abord, des analogues simples de l’acide nonactique, tels que 275, ainsi qu’un dimère linéaire, ont été synthétisés à partir de produits de départ peu coûteux. Ces dérivés ont été utilisés comme modèles afin d’évaluer les modifications possibles de la nonactine. Le défi de la transformation est de ne pas affecter les centres chiraux de la jonction de cycle cis. Trois principales routes ont été développées pour synthétiser 329 par greffage d’une chaîne allylique sur 275. La route I, une méthode directe via l’énolate, est réalisée grâce au KHMDS comme base et l’iodure d’allyle. Cependant, parallèlement à 329, les produits 330 et 335 sont formés via une réaction de rétro-Michael intramoléculaire menant à 330 et 335. Deux routes alternatives ont alors été imaginées. La route II consiste en une séquence rétro-Michael, suivie d’une iodocyclisation 5-exo-tet, et d’une substitution radicalaire. La route III repose sur la chimie du thione-ester 383. En maintenant à -78°C la température du thione-énolate de 383, généré par du tert-BuOK, le composé 329 a pu être obtenu avec un degré de diastéréosélectivité suffisant en faveur de la jonction de cycle cis (cis : trans = 85 : 15)., The antibiotic nonactin is used in ammonium ion selective electrodes. Our goal is to develop methods to introduce hydrophobic side chains on nonactin, in order to increase its life time in the semi permeable membrane of a sensor. Simple nonactic acid derivatives such as 275, and a dimer, were synthesized from cheap starting materials. In order to study the possibility of modifying nonactin, these derivatives were used as model compounds. The challenge is to maintain the chiral centres of the cis ring junction during the transformations. Three main routes were developed to synthesize 329 by adding an allylic chain on 275. Route I, a direct method using enolate chemistry, was performed using KHMDS as a base and allyl iodide. As the intramolecular retro-Michael reaction leading to 330 and 335 can not be totally avoided, two multi steps methodologies were developed. Route II consists of a sequence of retro-Michael reaction, 5-exo-tet iodocyclisation, and radical substitution. Route III uses thione-ester chemistry. The thione-enolate of 383 was generated by tert-BuOK as a base. By maintaining the temperature below -78°C, this latter methodology leads to a sufficient degree of diastereoselectivity in favour of the expected cis ring junction of 329 (cis : trans = 85 : 15).

Thèse de doctorat : Université de Neuchâtel, 2006 ; 1905