Nouvelles applications des complexes métalliques en catalyse homogène, avec des enzymes artificielles et en nanotechnologie - Pierron, Julien (My University, 2008)
La chimie des métaux a trouvé un grand nombre d’applications, grâce à l’immense potentiel d’optimisation des complexes métalliques. Les propriétés de ces complexes varient en fonction du centre métallique et des ligands coordinés, qui peuvent être diversifiés afin d’obtenir les caractéristiques désirées. Dans les dernières années, l’importance des complexes métalliques s’est accrue dans diverses directions comme la synthèse organique, la catalyse, les médicaments ou les matériaux. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés à quelques nouvelles applications des complexes métalliques dans deux domaines en plein essor : la catalyse asymétrique et les matériaux. Lors de la catalyse énantiosélective, les mécanismes de discrimination sont issus d’interactions subtiles et difficiles à prévoir. L’amélioration des performances des catalyseurs asymétriques résultent donc le plus souvent d’une succession d’essais. Les catalyseurs homogènes sont optimisés chimiquement, tandis que les biocatalyseurs sont développés suite à des modifications génétiques. Nous avons exploité une optimisation chimique pour l’hydrogénation catalytique énantiosélective d’un b-cétoester. Ce projet, réalisé en collaboration avec l’entreprise Lonza AG, a permis l’identification des complexes Ru-diphosphines actifs et sélectifs pour la réduction dans des conditions douces du 4-chloro-3-oxobutanoate d’éthyle, un intermédiaire clé dans la synthèse de la carnitine. Un criblage a été effectué en présence d’une librairie de ligands diphosphines combinés avec plusieurs précurseurs métalliques et différents solvants et / ou additifs. Ces expériences nous ont permis l’identification d’un catalyseur hautement sélectif pour l’hydrogénation asymétrique. Le complexe [RuCl2{(S)-Cy-soniphos}] produit le 4-chloro-3-hydroxybutanoate d’éthyle avec 95% ee. Dans une deuxième approche, la création de métalloenzymes artificielles par incorporation supramoléculaire d’un complexe métallique biotinylé dans la streptavidine offre une nouvelle dimension pour l’optimisation des catalyseurs. Ainsi, la partie métallique est responsable de l’activité, alors que les interactions avec la protéine hôte déterminent la sélectivité. Des modifications chimiques et génétiques permettent l’optimisation du système. Nous avons implémenté un tel système pour l’alkylation allylique asymétrique, une réaction absente du répertoire de la catalyse enzymatique. Une optimisation chimio-génétique nous a permis d’identifier un catalyseur hybride hautement sélectif pour l’alkylation allylique asymétrique de l’acétate de 1,3-diphényl-2-propényle en utilisant le alonate de diméthyle comme nucléophile. L’enzyme artificielle Pd(hsup>3-Ph2allyl)Biot-40-1]+ Ì S112A produit le malonate de diméthyl 2-(1,3-diphénylallyle) avec 90% ee en faveur de l’énantiomère (R). La nanotechnologie est un nouveau domaine d’exploration pour les applications des complexes métalliques. La création et la caractérisation de polymères contenant des protéines et une partie métallique ouvrent la voie au développement de nouveaux matériaux biocompatibles. Dans cet esprit, la synthèse de différents ligands biotinylés a permis la réalisation de polymères de streptavidine dans des différentes conditions de polymérisation, ainsi que l’évaluation de différentes techniques de microscopie pour la visualisation de ces polymères (AFM, MEB)., Metal chemistry has a large number of applications, thanks to the optimization potential of metallic complexes. The properties of these complexes can be varied as a function of the metallic centre and the coordinated ligands, which can be varied to afford the required characteristics. In recent years, metal complexes have gained importance in different fields of chemistry, such as organic synthesis, catalysis, pharmaceuticals or materials. In this study, we focused on some new applications of metal complexes in two blooming areas : asymmetric catalysis and materials. In enantioselective catalysis, the subtle details that govern chiral discrimination are difficult to predict. Improving the performances of such catalysts often relies on trial-anderror procedures. Homogenous catalysts are optimized chemically, while the biocatalysts are developed using genetic modifications. We tested the potential of chemical optimization for the asymmetric hydrogenation of a b-ketoester. This project, realized in collaboration with Lonza AG, allowed the identification of active and selective Ru-diphosphine complexes, for the reduction under mild conditions of ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate, a key intermediate in the synthesis of carnitine. Screening a library of diphosphine ligands in combinaison with several metal precursors and in presence of different solvents and / or additives, allowed the identification of a highly selective catalyst for the asymmetric ketone reduction. The [RuCl2{(S)-Cy-soniphos}] complex afforded the ethyl 4-chloro-3-hydroxybutanoate with up 95% ee. In a second approach, the supramolecular anchoring of a biotinylated organometallic catalyst into a host protein ((strept)avidin) affords versatile artificial metalloenzymes, which offer a new dimension for catalyst optimization. For such hybrid catalysts, the metallic part is responsible of the activity, while the interaction with the host protein determines the selectivity. Combining chemical and genetic modification allows the optimization of the system. This technique was implemented for the asymmetric allylic alkylation, a new reaction in the field of enzymatic catalysis. A chemogenetic optimization allowed the identification of highly selective hybrid catalysts for the asymmetric allylic alkylation of 1,3-diphenyl-2-propenyl acetate using dimethyl malonate as a nucleophile. The artificial metalloenzyme [Pd(hsup>3-Ph2allyl)Biot-40-1]+ Ì S112A afforded the dimethyl 2-(1,3-diphenylallyl)malonate with up to 90% ee (R). Nanotechnology is a new domain of application of metal complexes. The creation and the characterization of polymers containing a protein and a metallic moiety open the way to developing new biocompatible materials. In this spirit, the synthesis of different biotinylated ligands allowed the preparation of streptavidin polymers using different polymerization conditions, as well as the use of different microscope techniques for the visualization of the polymer (AFM, SEM).
Thèse de doctorat : Université de Neuchâtel, 2008 ; Th.2059
Keywords: hydrogénation énantiosélective; carnitine; catalyse homogène; métalloenzymes artificielles; alkylation allylique asymétrique; protéine; optimisation chimio-génétique; polymère; microscopie électronique; microscopie à force atomique; nanotechnologie; enantioselective hydrogenation; carnitin; homogeneous catalysis; atificials metalloenzymes; asymmetric allylic alkylation; protein; chemo-genetic; optimization; polymer; electronic microcopy; atomic force microscopy; nanotechnology