Towards the asymetric synthesis of chiral precursors of Novartis drug and drug candidates "via" organometallic Henry reactions and organocatalytic Michael additions - Dorange, Anne-Laure (My University, 2011)
L’industrie pharmaceutique doit répondre à une demande croissante de mise sur le marché de substances enantiomériquement pures, rendant nécessaire le développement de voies de synthèse asymétrique alternatives, efficaces pour pouvoir produire en masse des médicaments ou des candidats-médicaments. C’est dans ce contexte que se situe ce travail de thèse, qui concerne trois types de substances médicamenteuses actives. Afin d’introduire la stéréochimie requise par les molécules cibles, nous avons basé notre étude sur le développement de procédures faisant intervenir comme réactions clefs : des additions Michael par voie organocatalytique et des réactions Henry catalysée par des complexes de cuivre.
C’est dans ce contexte que se situe ce travail de thèse, qui concerne trois types de substances médicamenteuses actives. Afin d’introduire la stéréochimie requise par les molécules cibles, nous avons basé notre étude sur le développement de procédures faisant intervenir comme réactions clefs : des additions Michael par voie organocatalytique et des réactions Henry catalysée par des complexes de cuivre.
Au terme de ce travail, nous sommes en mesure de proposer de nouvelles stratégies pour la synthèse de l’Aliskiren, inhibiteur de la rénine. Parmi toutes les voies de synthèse que nous avons testées pour préparer des précurseurs de l’Aliskiren, l’une a été appliquée avec succès, après optimisation, pour une production au KiloLab. Cette nouvelle approche basée sur la préparation d’un dérivé-clef, de type nitré, enantiomériquement pur, a fait l’objet d’un brevet en 2011. Nous avons également défini trois autres voies de synthèse potentiellement utilisables, après optimisation, pour préparer l’Aliskiren. En outre, nous avons pu mettre en évidence la possibilité d’une séquence de type domino en « one-pot », impliquant l’enchaînement suivant de réactions: Knoevenagel/Michael/Henry/acétylation/ isomérisation.
Notre étude a également porté sur la préparation d’un nouveau candidat-médicament à activité anti-Parkinsonienne (AFQO56). Nous avons évalué la faisabilité d’une addition, de type aza-Michael par voie organocatalytique. Nous avons pu, dans le meilleur des cas, isoler les précurseurs de l’AFQ056 qu’avec une enantiosélectivité modérée.
En outre, un certain nombre de travaux que nous avons menés ont eu pour but de développer une voie asymétrique d’accès au candidat-médicament Novartis KAE 609 à potentialité anti-malaria. Bien que nous n’ayons pas réussi à isoler les précurseurs chiraux souhaités du KAE609, nous proposons, une voie d’accès générale et rapide à ses précurseurs du type indolylnitroalcènes. Un procédé de synthèse en une seule étape d’une série de précurseurs d’analogues du KAE 609, potentiellement bioactifs pourrait ainsi être appliqué., The increasing demand for the marketing of enantiomerically pure substances has forced the pharmaceutical companies to develop efficient enantioselective procedures for the large scale synthesis of their drug candidates or commercial drugs.
In this work, we focused our attention on the preparation of three Novartis pharmaceutically active substances. We planed to introduce the desired stereochemistry into the targeted molecules via asymmetric copper-ligand based and chiral amine promoted organocatalytic procedures and focused our attention on the two well known C-C bond-forming reactions that are the Henry reactions and the Michael additions.
We were able to propose novel alternative routes to the renin inhibitor Aliskiren (Rasilez). We focused our attention on the asymmetric preparation of β-and δ-hydroxyl nitro compounds, via different successful catalytic asymmetric strategies, involving as key steps, enamine and iminium promoted Michael additions and copper catalyzed syn-selective asymmetric Henry reactions. Among the synthetic routes we reported for the preparation of Aliskiren precursors, the first one was successfully applied after optimization to a Kilo-Lab campaign. A novel approach based on the preparation of a novel key nitro derivative, has been patented in 2011. After optimizations, the three last investigated routes should/could be applied to the potential preparation of Aliskiren. During our investigations on the chemistry of the nitro group, we also prepared stable tetrahydropyranol derivatives, from in-situ generated nitroalkene derivatives and different aldehydes, by a one-potdomino sequence involving the asymmetric Knoevenagel/Michael/Henry/acetalization/isomerisation reactions.
We also studied the preparation of a novel anti-Parkinson drug candidate (AFQ056) and examined the organocatalyzed aza-Michael addition of a selection of N-nucleophiles to cyclohexenone. In the best case, we are able to isolate two desired aza-Michael products with moderate enantiomeric ratios and poor isolated yields. We also described a successful approach to the 1,5,6,7-tetrahydroindol-4-one building block of AFQ056, involving an intramolecular proline catalyzed alkylation step. Our chemistry can be used in a continuous manufacturing process.
Few investigations have also been performed to evaluate the viability of an asymmetric preparation of the Novartis promising anti-malaria drug candidate KAE609 from Novartis. Although we failed to isolate the desired chiral indolylnitroalkane precursors of KAE609, we prepare the indolylnitroalkene analogues with high yields. We proposed thus a general one-step procedure to synthesize a range of precursors for potential bioactive analogues of KAE609.
Thèse de doctorat : Université de Neuchâtel, 2011
Keywords: Addition de Michael par voie catalytique; Réactions de Henry catalysée par des complexes de cuivre; Enamine; Ion iminium; Synthèse de molécules bio-actives; Asymmetric drug synthesis; Organocatalyzed Michael addition; Enamine catalysis; Iminium catalysis; Copper catalyzed syn-asymmetric Henry reaction; One-pot-domino multi component sequence