C <- \ V^ ¦012+ et rac-fCu(bpp)H;0]2t 91 3.2.1.3 Résolution du mélange racémique des énantiomères [CuffS.Sybpp^H^OI2* et rCu((R.R)-bpp)H?012* 92 3.2.1.4 Récupération du ligand bpp sous la forme H?bpp(C10*)2 93 3.2.2 Préparation des N-(ortho)-hydroxybenzyl d'acides a-aminés (o-hbaa) 96 3.2.3 Synthèse des esters méthyliques des N-(ortho)-hydroxybenzyl d'acides a-aminés. (EMo-hbaa) 102 3.3 DÉTERMINATION DES PKA DES Q-HBAA 105 3.4 DÉTERMINATION DES CONSTANTES DE FORMATION DES DIASTÉRÉOISOMÈRES [CU(MESO-BPpWCCMI ET RAC-ICu(BPP)COiI 107 3.5 Synthèse des complexes homoleptioues IMnD(SEMiCORRiNE)7I 108 3.6 DÉTERMINATION DE LA STEREOSELECTIVE DE FORMATION DES COMPLEXES HOMQLEPTIOUES IMaI)(SEMICORRINE)1I Ul 3.6.1 Par dichrofsme circulaire 111 3.6.2 Détermination de la stéréosélectivité de formation des complexes Zn(Ia)2 par RMN 1H 112 3.7 DÉTERMINATION DES CONSTANTES DE FORMATION DES COMPLEXES INl(O-HHBAA)(H2O)4I*. INl(O-HBAA)(HjQ)^. INKO-HBAA)iF 116 3.8 DÉTERMINATION DES CONSTANTES DE FORMATION DES COMPLEXES TERNAIRES ICU(BPP)(AA)I1^(N - 1 POUR LES ACIDES q-AMINES NATURELS : N = O POUR LES Q-HBAA) 117 3.8.1 Par dichrofsme circulaire (DC) 117 3.8.2 Récupération des complexes optiquement purs |Cu(bpp)H20|2+ 118 Table des matières JY 3.9 DÉTERMINATION DES CONSTANTES DE FORMATION DES COMPLEXES TERNAIRES INI(BPP)(O-HBAA)I 118 3.9.1 Préparation des échantillons 118 3.9.2 Synthèse du complexe ternaire |Ni(meso-bpp)(histamine)(Cl)|CI04. 0.5CH3OH 119 4.9.3 Récupération du (S,S)-bpp 120 4. RÉSUMÉ ET CONCLUSION 121 5. BIBLIOGRAPHIE 125 6. ANNEXES 132 Chapitre 1, Introduction________________________________________________________L 1. INTRODUCTION 1.1 Effets non linéaires 1.1.1 Définition et historique Lors de la synthèse d'une molécule possédant un centre d'asymétrie deux entités peuvent être obtenues, elles sont l'image l'une de l'autre dans un miroir et sont non superposables telles que les deux mains et sont pour cela dites chirales (du grec Kheir : main). Elles sont liées par une relation d'enantiomeric et leur mélange équimolaire est appelé mélange racémique. Ces molécules présentent les mêmes propriétés chimiques à l'égard d'un réactif ou d'un milieu achiral et la plupart de leurs propriétés physiques sont identiques. Cependant, ces énantiomères se différencient par leur interaction vis à vis de la lumière polarisée. Si la distinction d'énantiomères par le chimiste demande en générale des méthodes spéciales cette distinction se fait d'une façon naturelle dans un organisme vivant. Par exemple la carvone qui est présente dans la nature sous les deux formes énantiomériques se caractérise par une odeur de fenouil pour l'un des énantiomères (S) et par un arôme de menthe verte lorsque l'autre énantiomère est présent1. Malgré la possibilité de la reconnaissance de la chiralité par l'organisme, environ 50% des molécules thérapeutiques sont encore distribuées sous leur forme racémique, ceci ne pose aucun problème tant que Pénantiomère non ciblé reste inactif ou présente la même activité que son image miroir (absence de la reconnaissance de la chiralité). Cependant il existe des exceptions, en 1960 l'administration du sédatif thalidomide sous sa forme racémique a provoqué des effets tératogènes dus à la présence de l'énantiomère non ciblé'. La distribution de molécules thérapeutiques sous la forme racémique a été longtemps privilégiée par l'industrie car elle permettait d'abaisser le coût de production: la séparation des énantiomères (résolution) étant relativement onéreuse pour des quantités industrielles1. Aujourd'hui, les procédés industriels de fabrication des médicaments s'orientent largement vers la distribution d'un produit ne contenant qu'un seul énantiomère. Il est donc important pour le chimiste de pouvoir synthétiser l'énantiomère souhaité dans un excès énantiomérique le plus élevé possible pour éviter les étapes de résolution. En général un procédé est validé lorsque l'excès énantiomérique du produit est supérieur à 90 %. Chapitre I. Iniroducrion___________________________________________________________Z Pour atteindre cet objectif, des synthèses asymétriques, calalytiques ou non, ont été développées. L'une des premières catalyses homogènes fut décrite par Knowles et Homer3,4 en 1968, elle permit l'hydrogénation des defines avec un excès énantiomérique de 4 à 15%. Par la suite, de nombreuses catalyses asymétriques ont été développées5' avec des excès énantiomériques souvent supérieurs à 90%. Ces synthèses asymétriques mettent très souvent en jeu la formation de complexes chiraux formés à partir d'un ion métallique et d'un ligand asymétrique appelé auxiliaire chiral. Ces complexes créent un environnement asymétrique autour des réactifs ce qui entraîne la formation majoritaire de l'un des énantiomères (stéréosélectivité cinétique)1. Les auxiliaires chiraux sont eux mêmes synthétisés à partir du réservoir chiral des molécules naturelles (terpènes, acides aminés, alkaloïds) ou par la résolution d'un mélange racémique . En général, l'excès énantiomérique de l'auxiliaire chiral (% eelia) doit être maximal car celui des produits (% EEproi) de la synthèse asymétrique lui est directement lié par la relation linéaire suivante : EEp„d = EE. x ee ,„ Eq 1 * Avec EE0 : excès énantiomérique du produit lorsque l'excès énantiomérique du ligand auxiliaire (ee»„) est égal à 100. Il existe cependant quelques exceptions à cette régie. En 1986, Agami et Kagan décrivent les premiers exemples où l'excès énantiomérique du produit n'est pas linéairement proportionnel à l'excès énantiomérique de l'auxiliaire. Ce fait est appelé EFFET NON LINEAIRE9. La figure 1-1 présente trois cas possibles de relation entre l'excès énantiomérique du produit et celui de l'auxiliaire chiral : la relation linéaire qui correspond à l'équation 1(2), l'effet non linéaire positif I 1 i et l'effet non linéaire négatif (3)5'!0, 0 20 40 60 80 100 ee en auxiliaire chiral % Fig. 1-1 : Relations pouvant exister entre Tee en produit et celui de l'auxiliaire chiral. Chapitre 1. Introduction________________________________________________________3 De tels effets non linéaires avaient déjà été mis en évidence par Horeau et Guetté"'2 lors de l'étude des propriétés physiques d'énantiomères optiquement pur et de leur mélange . La formation d'espèces diastéréoisomères et d'agglomérats par des interactions non liantes avait été alors proposée pour expliquer la divergence de ces propriétés. Quelques années plus tard Wynberg et Feringa'3 montrèrent que de telles interactions non liantes entre des réactifs énantiomères pouvaient entraîner une divergence de propriétés réactionnelles : (vitesse et distribution des produits) d'un réactif énantiomériquement pur et de son mélange racémique. Après les premiers exemples publiés en 1986, beaucoup de réactions catalytiques et stoechiométriques montrant un effet non linéaire ont été mises en évidence'4"28. En 1994, Kagan propose deux modèles pour quantifier et expliquer ces effets, basés sur la formation de diastéréoisomères. Le premier modèle correspond aux « systèmes MLn » et le second à « l'effet réservoir »9. - Systèmes ML1 Nous avons choisi d'illustrer le premier modèle par le système ML2 (ou (ML)2). Ce système explique l'effet non linéaire par la formation de diastéréoisomères MLrLs , MLrLr et MLsLs catalytiquement actifs avec une réactivité différente (constante de vitesse), et présents dans des proportions fixées par une constante d'équilibre K (figure 1- 2). Selon la réactivité du complexe meso MLrLs par rapport aux complexes optiquement actifs MLsLs et MLrLr un effet non linéaire positif ou négatif peut-être obtenu. L'intensité de cet effet étant plus au moins important selon leur concentration respective. Pour le cas particulier où la répartition des énantiomères du ligand auxiliaire est statistique (K = 4) et les constantes de vitesse identiques (Icrr (kss) = kRs) alors un effet linéaire est observé. Dès que les constantes de vitesse différent, même si la répartition des énantiomères du ligand auxiliaire reste statistique (K = 4), un effet non linéaire peut-être observé. Il sera négatif si Icrs est supérieure à kss (Icrr) et positif dans le cas contraire. Sila constante K est supérieure à 4 ces effets sont exacerbés, si elle est inférieure à 4 les effets de non linéarité seront plus faibles. Des principes identiques sont appliqués pour les systèmes MLn (n > 2). Chapitre 1. Introduction 2M + 2LS + 2LR ML8Ls + MLrLr x y kss EE0 ? -EE0 2 MLrL3 z i EE'o = 0 Produits avecK = z2/xy =ßmeso2/ß rac2 Fig. 1 -2 : système ML2. L'effet réservoir Le modèle de l'effet réservoir explique le comportement non linéaire par la formation de diastéréoisomères stables qui n'ont aucune activité catalytique. Si l'excès énantiomèrique de ces diastéréoisomères appelé excès énantiomèrique réservoir (ee,„) diffère de celui initial de l'auxiliaire chiral (eeaux) alors l'excès énantiomèrique du ligand mis en jeu dans la formation du composé catalytiquement actif (eeefr) est également différent de celui initial, ce qui produit l'effet non linéaire (figure 1.3)''1517'18 M1LsLr + MjLsLs + MjLrLr +....... Réservoir, ee^ Complexes non catalyti- quement actifs Fig. 1-3 : modèle effet réservoir MLs + MLr + MLrLr MLsLs +...... Catalyseurs, eeefr Produit Chapitre 1. Introduction________________________________________________________5 Pour ce modèle, il est possible d'observer un effet non linéaire positif, par exemple, lors de la formation majoritaire de dimères M2LsLR thermodynamiquement stables et catalytiquement inactifs, cette formation peut entraîner un piège total ou partiel de l'énantiomère minoritaire du ligand auxiliaire. L'excès énantiomérique effectif est alors supérieur à celui initial du ligand auxiliaire. Par contre, si ce sont les espèces dimères chirales Mî(Ls)2 et M2(Lr)2 qui se forment majoritairement alors un effet non linéaire négatif pourra être observé. D'autres effets « réservoir » qui ne peuvent être interprétés par le modèle proposé, peuvent être observés lorsqu'une espèce optiquement pure (complexe : M'L' ou molécule : L') est additionnée au milieu (0.5 eq)9,25"29. Cette espèce forme préférentiellement un complexe catalytiquement inactif et thermodynamiquement stable avec l'un des énantiomères (L) du ligand auxiliaire (M'L'L, MLL'), l'autre énantiomère se trouve alors pratiquement seul pour former l'espèce catalytiquement actif: ceci correspond à une résolution cinétique du ligand auxiliaire. L'excès énantiomérique de l'auxiliaire chiral engagé dans la formation du catalyseur est alors supérieur à celui initial . Ce type d'effet réservoir est aussi appelé : le poison chiral. Il est à priori moins intéressant puisqu'il nécessite l'apport d'une molécule chirale optiquement pure. Ces modèles montrent que les effets non linéaires peuvent avoir lieu lors d'une catalyse asymétrique dès que des associations entre les ligands chiraux ont lieu à l'intérieur ou à l'extérieure du cycle catalytique . Les associations diastéréomériques sont à l'origine de la différence de propriétés entre la réaction effectuée à partir de l'auxiliaire chiral optiquement pur et celle réalisée avec un excès énantiomérique du ligand différent de 100. Ces modèles proposés par Kagan ont permis pour certaines réactions de déterminer l'origine de l'effet non linéaire. Cependant, lorsque plusieurs modèles peuvent correspondre aux données expérimentales il est alors nécessaire d'effectuer une étude cinétique pour attribuer le mécanisme exact29. Chapitre 1. Introduction_______________________________________________________6 1.1.2 Cas particulier : l'amplification asymétrique. Le terme « amplification asymétrique » a été attribué par Oguni30 à une catalyse asymétrique donnant un très haut excès énantiomérique en produit pour un excès énantiomérique de l'auxiliaire chiral faible, ceci correspond à un effet non linéaire positif élevé. Kagan fut le premier à décrire une amplification asymétrique significative lors de l'oxydation catalytique dite de Sharpless du E-géraniol31. Quelques années plus tard par modélisation et sur la base du mécanisme de la réaction proposé par Sharpless , il suggère que cet effet non linéaire positif est dû à la formation de dimères (ML)2 catalytiquement actifs, l'espèce meso (MLsMLr) étant la moins réactive et la plus abondante9,32. L'amplification asymétrique est l'effet non linéaire le plus intéressant puisqu'il permet d'utiliser un auxiliaire chiral peu résolu et d'obtenir des rendements énantiomériques élevés en produits. L'utilisation de cette propriété au niveau industriel peut donc diminuer le coût de revient de la synthèse d'une molécule chirale33. L'entreprise Merck utilise cette propriété lors de catalyses asymétriques mettant en jeu l'auxiliaire chiral a-pinène, ce composé étant relativement difficile à obtenir sous sa forme énantiomériquement pure. Lorsque de tels enjeux se présentent, l'utilisation de l'effet non linéaire positif doit s'effectuer en tenant compte de l'aspect cinétique de cet effet sur la réaction, car il peut avoir des conséquences importantes sur la rentabilité du procédé. Pour les deux modèles proposés par Kagan l'effet d'amplification se vérifie si les espèces composées des deux ligands énantiomères se forment majoritairement et présentent peu ou pas d'activité. Cette formation amenuise la concentration des espèces catalytiquement actives et par conséquent diminue la vitesse de la réaction par rapport à celle effectuée à partir du ligand auxiliaire optiquement pur. Les aspects cinétiques des effets non linéaires ont été développées par Blackmond.2'34 L'étude de l'amplification asymétrique est d'autant plus intéressante qu'elle pourrait permettre dans une réaction d'autocatalyse de modéliser la propagation de l'activité optique sur la terre915,35'42. L'initiateur du faible excès énantiomérique initial pouvant être la lumière circulairement polarisée43-45 , une éventuellement violation de la parité46 ou encore l'absorption par un solide chiral tel que le quartz . Chapitre 1. Introduction 1 1.2 Objectif et originalité du travail. 1.2.1 Introduction. A notre connaissance, si les effets non linéaires ont pu être mis en évidence lors de certaines réactions asymétriques (catalytiques ou stoechiomètrique) et être expliquées par des modèles, aucune étude n'a eu pour objectif de créer sur la base de ces données un système catalytique métal-ligand auxiliaire capable d'induire un effet non linéaire. L'intérêt de ce travail est de proposer un système métal-ligand auxiliaire pouvant créer une amplification asymétrique. Afin de réaliser un tel objectif, il est impératif de connaître en détail le comportement thermodynamique et cinétique du système métal- ligand auxiliaire envisagé. Nous avons choisi un système M-L (L : ligand auxiliaire) pouvant induire un effet non linéaire positif par un effet réservoir. Les énantiomères de l'auxiliaire chiral L sont partiellement stockés sous la forme de complexes ML2 catalytiquement inactifs et les complexes ML chiraux sont les catalyseurs. L'effet non linéaire est créé lorsque la distribution des énantiomères du ligand auxiliaire entre les trois complexes ML2 n'est pas statistique (K # 4), dans ce cas la formation des complexes est stereoselective (figure 1-4). L'expression de cette stéréosélectivité est donnée ci-dessous : S = ßmes0/2ß, Avec ßmeso = constante globale de formation du complexe MLrLs. ßrac = constante globale de formation du complexe M(Lr)2 (M(Ls)2). Chapitre 1, Introduction [M(Ls)] [M(Lr)] Espèce ß2(rac) catalytiquement actives. eee„ Réservoir, ee „ Produit ß = constante de formation globale = K1XK2 Fig.1-4 : Effet réservoir créé par la formation de complexes ML2. L'activité catalytique est maintenue par les complexes chiraux ML. M(Ls)2 + M(Lr)2 K 2 MLrLs K = [MLsLr]2/ [M(Ls)2UM(Lr)2] Pour ce modèle, un effet non linéaire positif est observé lorsque les constantes de formation du complexe achiral MLrLs (ßmeso) est supérieure à celle des complexes chiraux (2ßr»c) MLrLr et MLsLs : l'énantiomère minoritaire selon le rapport de ces constantes est alors plus ou moins consommé dans l'espèce MLrLs, ce qui exacerbe l'excès Chapitre 1, Introduction________________________________________________________9 énantiomérique du ligand auxiliaire mis en jeu pour la formation des espèces catalytiques ML (eee(r > ee,ux). Par contre lorsque la constante de formation des espèces chirales non catalytiquement actives MLsLs et MLrLr est plus importante que celle du complexe meso MLRLs, rénantiomère le plus abondant est d'avantage consommé et la différence de concentration entre les deux énantiomères s'amenuise, ceci a pour conséquence de diminuer l'excès énantiomérique du ligand auxiliaire mis en jeu dans la formation des complexes catalytiques (eeres 2ßnc - Le substrat doit se lier au complexe ML et cette coordination doit permettre d'abaisser notablement l'énergie d'activation de la réaction : l'effet d'amplification sera d'autant plus important que la cinétique de la réaction sera exacerbée par la présence du complexe ML. La réaction doit être stereoselective. Pour que Ia réaction et la formation des complexes ML2 soient stéréosélectives, le nombre d'isomères de géométrie des complexes, ML2 et MLS doit être le plus petit possible (S : substrat). Chapitre 1, Introduction_______________________________________________________10 Le modèle réservoir que nous avons décrit précédemment nécessite également l'inactivité du complexe ML2 et l'inhibition de la formation des complexes ML11 (n > 2), pour cela il est nécessaire que le nombre de coordination privilégié du cation métallique soit atteint pour le complexe binaire ML2. Il est également indispensable que l'effet réservoir soit maintenu au cours de la réaction catalytique ce qui sera garanti si les complexes ML2 possèdent des constantes de formation plus élevées que celle des complexes MLS. Ces contraintes induisent pour le ligand auxiliaire L certaines propriétés que nous pouvons ainsi énumérées : Il sera pluridenté pour une stabilité notable des complexes ML et ML2. Il sera choisi tridentate pour les métaux de transition de nombre de coordination égale à 6 et bidentate pour ceux dont le nombre de coordination est égal à 4. Les métaux dont le nombre de coordination privilégié est égale à 6 peuvent également présenter une structure tétraédrique, par exemple si le ligand L est encombrant. Il devra présenter un mode de coordination prédéfini : pour un ligand tridentate , seule l'une des coordinations faciale ou périphérique doit être possible. Sa structure devra être rigide pour que le nombre de conformères du cycle chelate soit minime. Il devra être chiral et le ou les centres stéréogéniques devront être suffisamment encombrants et proches du centre de coordination pour induire une stéréosélectivité de formation des complexes homoleptiques ML2 et hétéroleptiques MLS. Il est souhaitable que le ligand auxiliaire L possède un axe de symétrie C2 qui réduit de moitié le nombre d'arrangements possibles entre le complexe ML et le substrat ou L par rapport à un ligand uniquement asymétrique.48 Les atomes de coordination du ligand L ne doivent pas être une source de formation de diastéréoisomères: en cas d'une configuration sp3 leur configuration absolue doit être prédéfinie par les centres de chiralité fixes du ligand. Enfin, le ligand auxiliaire ne doit pas être modifié lors de la réaction catalytique. Chapitre 1, Introduction 1.2.3 Choix de la réaction. Comme pour le ligand auxiliaire la réaction doit présenter certaines caractéristiques : elle doit être facile à mettre en œuvre, la formation de sous produit doit être évitée, son suivi cinétique doit pouvoir s'effectuer par une méthode simple, et elle doit être stereoselective lorsqu'elle est catalysée par un complexe ML chiral. Selon ces critères, nous avons choisi d'étudier l'hydrolyse des esters méthyliques des acides ot-aminés. Cette réaction est en effet facile à mettre en oeuvre, il n'y a pas de formation de sous produit, Ia cinétique peut être aisément suivie par la consommation du NaOH à un pH fixe et en présence du complexe ML, cette réaction peut être catalytique et énantiosélective selon son mécanisme . La catalyse des esters des acides a-aminés par des cations métalliques et des complexes a été le sujet de nombreux travaux49"52 depuis les premières expériences de Kroll53 qui ont montré une catalyse de l'hydrolyse de ces composés par les ions métalliques. Ces études avaient pour objectif de modéliser le rôle du cation métallique dans les métalloenzymes Ml55. Elles ont permis une meilleure connaissance de cette réaction. Les deux chemins réactionnels les plus fréquemment proposés sont52,56 : a) L'attaque nucléophile de l'ion OH" libre sur la fonction carbonyle de l'ester activé par sa coordination à l'ion métallique : l'ester est alors bidentate (fig. 1-5, a). b) L'attaque nucléophile intramoléculaire sur l'ester de l'acide a-aminé par l'ion hydroxy OH" coordiné au cation métallique (fig. 1-5, b). OR 3+ NH2 ^ NH2 I \ NH2 ^OH NH2 Ro (b) 2+ Fig. 1-5 : Représentation d'une étape des mécanismes les fréquemment proposés pour l'hydrolyse de l'ester d'acide a-aminé par OH". Chapitre 1. Introduction_______________________________________________________12 Lorsque le premier mécanisme (a) est impliqué, l'accélération de la réaction par le complexe ML ou le cation métallique est notable et la stéréosélectivité de la réaction si l'auxiliaire L est chiral est possible car le mode de coordination de l'ester méthylique de l'acide a-aminé bidentate permet la proximité de l'environnement du carbone asymétrique. Par contre pour le second mécanisme, la vitesse de l'hydrolyse est légèrement plus rapide que celle des esters libres : les effets dus à la coordination de l'ester au cation métallique par la fonction amine sont d'augmenter légèrement le caractère électrophile du carbone de la fonction carbonyle par une polarisation à longue distance55 et d'exacerber la valeur de l'entropie par la proximité du réactif et du substrat. Avec ce mécanisme il est très peu probable d'observer une énantiosélectivité lorsque l'ester ne présente qu'un seul atome de coordination, car les substituants du carbone asymétrique de l'ester se trouvent alors éloignés de l'auxiliaire chiral L. Par contre, si pour ce mécanisme la coordination de l'acide a-aminé est bidentate soit par coordination du groupe carbonyle soit par le groupe méthoxy, alors la stéréosélectivité peut néanmoins être importante. Cette stéréosélectivité peut-être effective même si la proportion de cette espèce est faible, à condition que la vitesse réactionnelle de cet intermédiaire soit suffisamment élevée. L'énantiosélectivité et la cinétique de l'hydrolyse des esters des acides a-aminé en présence du complexe ML dépendront du nombre d'atomes de coordination du ligand auxiliaire, de ses propriétés électroniques et stériques, de la configuration privilégiée du cation métallique et du pH de la solution. 1.2.4 LES DIFFERENTES ETAPES DE L'ETUDE. Les différentes étapes de ce travail ont pour objectif de vérifier si le système M-L auxiliaire chiral remplit les conditions citées précédemment. 1.2.4.1 Etude du système catalvtiaue. Elle aura pour objectif de déterminer la stéréosélectivité de formation des complexes MLj. La valeur de S sera calculée, si elle est supérieure à 1 alors le système choisi sera adéquat pour créer un effet non linéaire positif. Chapitre 1. Introduction_______________________________________________________B 1.2.4.2 Etude du système catalyseur (MU-produit, Cette partie aura pour but de déterminer comment la chiralité du système catalytique peut être transférée sur le substrat dans le complexe hétéroleptique [M(L)(AA)] en tant que complexe successeur de l'état de transition. Pour les systèmes M/L présentant une stereoselective de formation positive, la détermination des constantes de formation des complexes hétéroleptiques [M(L)(AA)] sera effectuée. Elle permettra également de choisir les conditions optimales de la réaction ciblée qui seront celles de la plus grande stereoselective de formation entre les complexes hétéroleptiques. 1.2.4.3 Etude cinétique de la réaction en présence et en absence du catalyseur. Si l'étape précédente montre qu'une éventuelle stéréosélectivité de la réaction peut avoir lieu, l'étape suivante devra être l'étude de la cinétique de la réaction en présence du complexe optiquement pur avec les deux énantiomères du substrat. Cette étude confirmera et quantifiera la stéréosélectivité de la réaction . La comparaison des constantes de cinétique de la réaction effectuée en présence du catalyseur ML avec celle de la même réaction réalisée en absence du catalyseur, soulignera une éventuelle catalyse ou une accélération de la réaction par le complexe ML. Ce résultat nous permettra de mettre en évidence le mécanisme de la réaction en présence du complexe ML et de choisir le rapport optimal [ML]/[S] pour l'amplification asymétrique. 1.2.4.4 Test de l'amplification asymétrique. Sur la base des résultats obtenus pour la stéréosélectivité thermodynamique (mesures d'équilibre) et cinétique (mesures de la vitesse réactionnelle) il devrait être possible de clarifier si l'importance d'une amplification asymétrique est liée directement à ces deux facteurs et ainsi vérifier les modèles qui ont été proposés dans ce contexte. A notre connaissance, une seule étude quantitative a été effectuée, elle a permis de vérifier partiellement le modèle ML2 proposé par Kagan pour le cas particulier où la formation des espèces ML2 est irréversible57. Chapitre 2. Résultats et discussion_______________________________________________14 2. RÉSULTATS ET DISCUSSION. 2.1 Etude du système catalytioue. 2.1.1 Etude des systèmes homoleptiques ML7 et détermination d'une sté- RÉOSÉLECTIVITÉ. 2.1.1.1 Méthodes utilisées pour déterminer la stéréosélectivité. 2.1.1.1.1 Par dichroïsme circulaire. V.A.Davankov et ses collaborateurs ont démontré l'utilité des mesures des spectres de di- chroïsme circulaire pour déterminer la stéréosélectivité dans la formation de complexes hé- téroleptiques (MLL')58'5'. La stéréosélectivité dans la formation de complexes homoleptiques (ML2), S = ßmeso I !fine (cf. introduction), peut également être déterminée par des mesures de dichroïsme cir- culaire. Cette méthode, mise au point par Bernauer et coll. , consiste à faire varier l'excès énantiomérique du ligand tout en maintenant sa concentration totale constante. Pour garan- tir une formation quantitative des complexes homoleptiques et pour que la sélectivité s'exprime le plus possible dans les complexes métalliques et non pas dans le ligand libre, la concentration en ligand est choisie en fort excès par rapport à celle du métal de 10 à 100 fois plus importante. Les mesures du signal DC sont effectuées à des longueurs d'onde où seuls les complexes homoleptiques optiquement actifs [M((R,R)-L>2] et [M((S,S)-L>2] peuvent donner un signal. Le calcul de la stéréosélectivité nécessite deux valeurs du signal DC, à une longueur d'onde donnée . Celle du mélange métal-ligand optiquement pur et celle d'un mélange mé- tal-ligand dans lequel l'excès énantiomérique du ligand est différent de 1. Ce calcul s'effectue à l'aide d'un programme BASIC établi par K.Bemauer. Lorsque la stéréosélectivité est en faveur du complexe meso (stéréosélectivité positive), [M((R,R)-L)((S,S)-L)], une détermination précise de la sélectivité S = ß^,, / 2ßra(. est alors possible. En effet, pour un rapport des énantiomères donnés du ligand (entre 0 et infi- ni mais différent de 1), la différence entre l'intensité expérimentale du signal DC et Chapitre 2. Résultats et discussion________________________________________________15 l'intensité calculée pour une répartition statistique, augmente graduellement avec la sté- réosélectivité. Par contre, dans le cas d'une stabilité plus grande des complexes chiraux (stéréosélectivité négative), la déviation est plus faible et tend vers une limite. La détermination précise de S devient alors difficile, et seule des valeurs représentant une limite inférieure peuvent être obtenues. Ce manque de précision est dû à la différence de AG entre la distribution statisti- que et Phomochiralité pure. Cette différence est égale à -RTln2 soit 1,72 kj.mol"'. Il faut souligner que cette incertitude est également propre aux autres méthodes de calcul de la stéréosélectivité (titrages acido-basique, spectrophotométrie, RMN). Cette méthode présente l'avantage de pouvoir être utilisée quelques soient le solvant, les propriétés acido-basiques du ligand ou encore celles magnétiques du complexe. Le signal est de plus directement proportionnel aux concentrations des espèces optiquement actives du milieu. Enfin pour de faibles stéréosélectivités cette méthode reste précise.60 2.1.1.1.2 Par RMN 1H. Pour les complexes diamagnétiques, la stéréosélectivité peut-être déterminée par RMN-1H. Les spectres des mélanges métal-ligand, dans une proportion de 1:2, sont enregistrés pour le ligand optiquement pur et son mélange racémique. Pour le mélange du ligand racémique et du métal, les trois complexes diastéréoisomères peuvent se former : les complexes chiraux [M((S,S)-L)2] et [M((R,R)-L)2] et le complexe meso [M((S,S)-L)((R,R)-L)]. Le spectre RMN 1H de ce mélange présente donc, pour un signal de protons équivalents, des pics qui correspondent aux complexes chiraux et d'autres au complexe meso. Les pics présents dans le spectre du ligand optiquement pur et dans celui de son mélange racémique sont attribués aux complexes chiraux. Les pics sup- plémentaires du spectre du mélange racémique, sont eux imputés au complexe meso. Pour déterminer la stéréosélectivité, le pourcentage de complexes formés lors du mélange du ligand racémique et du métal doit être connu. Le calcul direct du rapport des intensités des pics de même déplacement chimique présents dans les deux spectres, ne permet la dé- termination de ce pourcentage. Car, les concentrations des solutions sont rarement identi- ques : pesées différentes, formation de précipité...etc. Il est en fait nécessaire, dans un premier temps, de calculer le rapport de l'intensité de chaque pic sur l'intensité total du si- gnal auquel il appartient : le résultat est noté I . Ensuite, le quotient des deux valeurs I at- Chapitre 2. Résultats et discussion_______________________________________________16 tribuées à un pic présent dans les deux spectres, permet le calcul du taux de complexes chi- raux ([M(S,S)-L)2] et [M(R,R)-L)2]) formés pour le mélange du ligand racémique et du métal. Ce taux multiplié par 100 est noté A. Quelque soit le pic considéré, le rapport A est égal à une constante lorsqu'il n'est dû qu'aux protons des complexes chiraux. Un exemple est décrit en détail pour les complexes homoleptiques de la semicorrine : (IS, 9S)- diméthyl-5-cyanosemicorrine-l,9-dicarboxylates, avec le Zn2+ (tableau 3-8, partie expéri- mentale pi 14).Lorsqu'il est supérieur à cette constante, le pic est alors commun aux spec- tres des complexes diastéréoisomères. La stéréosélectivité est directement calculée à partir de ce rapport A. Un exemple de calcul est donné ci-dessous. Etude des déplacements chimiques des protons CHx. Calcul de l'intensité relative I pour le pic de déplacement chimique a égal à Y ppm. intensitédupic Somme des intensités des pics attribués aux protons CH x (S'') Le pourcentage de complexes chiraux formés lors du mélange racémique du ligand est égal à A défini ci-dessous. ' YPPM MiUUGERACiMlQUE A =---------------------------— x 100 I YPPM .OPTIQVEMENTPUR Et la stéréosélectivité S s'obtient en calculant le rapport suivant : H»-^ = l — A 2ßrac Chapitre 2. Résultats et discussion 2.1.1.2 Etude des systèmes binaires M(II) : Semicorrine = 1:2. 2.1.1.2.1 Les semicorrines Les semicorrines, dont les (lS,9S)-dialkyl-5-cyanosemicorrine-l,9-dicarboxylates (S,S- semicorrineER, Fig.2-1) (la) et (Ib) qui ont été utilisés dans le présent travail, sont des auxiliaires chiraux bidentates qui présentent des propriétés nécessaires à l'induction d'une stéréosélectivité de formation des complexes homoleptiques ML2 et hétéroleptiques MLS (S = ligand substrat). ROOC C00R la R =-CH3 lb R = -CH2CH3 Fig.2-1 : (IS, 9S)-dialkyl-5-cyanosemicorrine-l,9-dicarboxylate Ces propriétés sont - une symétrie C2. - une délocalisation des électrons 71 et des cycles hydropyrroles qui limitent le nombre de conformères possibles. - des centres stéréogéniques encombrants et proches du centre de coordination. - des atomes de coordination équivalents et d'une hybridation sp2 lors de leur coordina- tion à un cation métallique. Les ligands "semicorrine" ont été initialement préparés comme intermédiaires de synthèse du cycle corrine précurseur de la vitamine B12 (Co2+) et du cycle hydroporphine . La synthèse de la et Ib, utilisé pour nos travaux, a été mise au point par A. Pfaltz et ses collaborateurs. Elle est basée sur l'analyse rétrosynthétique (Fig.2-2) qui a été élaborée par Eschenmoser et son groupe61. Chapitre 2, Résultats et discussion Ii HOOC CN I CH2 I COOR Fig.2-2 : Rétrosynthèse Le schéma global de la synthèse est représenté ci-dessous (Fig.2-3). La préparation de cet auxiliaire chiral remplit les critères établis par Kagan . Elle est, en effet, relativement aisée et la molécule initialement optiquement pure est commerciale sous les deux formes énantiomèriques et à un prix abordable. a) MeOH, H* b)BjO*BF; H1COCC H]COOC 0^" (SWO%i panrde hcide pyioghiuiriqiie) NCCW jCCXXt-Bu) 10O1C CF1CCsH HjCOOC Fig.2-3 : Synthèse du composé (lS,9S)-dialkyl-5-cyanosemicorrine-l,9-dicarboxylate Chapitre 2. Résultats et discussion 19 2.1.1.2.2. Stéréosélectivités de la formation de complexe M : L = 1 : 2 en solution. Pour les complexes ML2, L représentant un ligand bidentate, deux geometries sont possi- bles : le plan carré et le tétraèdre. Selon la configuration électronique d" du cation métallique l'une ou l'autre est privilégiée. Cependant, la stéréochimie plan carré est pour le ligand semicorrine fortement défavorisée car elle engendre de fortes contraintes stériques intramoléculaires. On peut toutefois envi- sager l'existence d'une stéréochimie proche caractérisée par un angle dièdre entre les cy- cles chelates suffisamment important pour éviter des gènes stériques entre les substituants situés en a des atomes de coordination. A partir de ces considérations et d'un modèle moléculaire représentée par les figures (Figs.2-4) suivantes, on peut déduire qu'une stéréosélectivité positive (S > 1), qui corres- pond à une plus grande stabilité du complexe hétérochiral ([M((R,R)-L)((S,S)-L)]) par rapport aux complexes homochiraux ([M((R,R)-L)2] et [M((S,S)-L)2]), devrait corres- pondre à une géométrie tétraédrique. Par contre, une stéréosélectivité inverse devrait exis- ter pour une géométrie pseudo plan carrée. Tétraèdre \ y \ 7 7 7 Complexes hétérochiraux homochiraux Pseudo carré plan 7 7 7 7 Fig.2-4 : Représentation schématique des modèles moléculaires d'une configuration tétraé- drique et pseudo plan carrée. Chapitre 2. Résultats et discussion_______________________________________________20 Nous avons choisi de déterminer la stéréosélectivité pour les complexes ML2 des métaux de transition suivants : Co2+, Ni2+, Cu2*, Zn2+ et Pd2+. Ce choix nous permettra d'étudier l'influence de la configuration électronique d" du cation métallique sur la stéréosélectivité. Ces cations métalliques présentent en plus l'intérêt d'être utilisés dans de nombreuses réac- tions catalytiques (tableau 2-1) différentes de celle que nous avons choisie d'étudier, ce qui ouvrira d'autres perspectives à notre étude. Tableau 2-1 : Quelques réactions typiques, catalysées par les complexes des cations métal- liques Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+ et Pd2+. Réactions Cation métallique Cyclopropanation Cu(II), Co(II), Zn(II) Carbonylation (hydroformylation, Hydrocarboxylation) Pd(II) Hydroboration des oléfines et cétones Co(II) Substitution allylique Ni(II-O), Pd(II-O) Cross-Coupling Ni(II-O), Pd(II-O) Réaction aldol Zn(II) Diels-Aider et hétéro Diels-Alder Cu(II) Alkylation des aldéhydes Zn(II) Les stéréosélectivités de formation des complexes homoleptiques [M(semicorrineEM)2] ([M(Ia)2 ], M = Co2+, Ni2*, Cu2+, Pd2+) et [M(semicorrineEE)2] ([M(Ib)2], M= Co2+, Cu2*) ont été déterminées par dichroïsme circulaire, celle des complexes [Zn(Ia)2] par analyse des spectres RMN1H. Les modes opératoires sont décrits dans la partie expérimen- tale 3-6 (p 110). Les valeurs des stéréosélectivités S = ßmeso/ (2-ßnc) sont indiquées dans le tableau 2-2. Les valeurs moyennes ont été déterminées sur environ 10 mesures. Chapitre 2. Résultats et discussion_______________________________________________21. A partir de ces valeurs plusieurs conclusions peuvent être tirées. Selon les considérations précédentes effectuées à partir des modèles moléculaires, une structure tétraédrique peut-être suggérée pour les complexes ML2 du Co2+, du Ni2+ et du Zn2+ et une structure pseudo plan carrée pour ceux du Cu2+ et du Pd2+. Tableau 2-2 : Valeurs de la stereoselective de formation des complexes homoleptiques ML2 (solvant CH3OH ; T = 25°C). % des espèces [M(Ia2] pour une complexation totale de M2* M2* d" [M(Ia)2] [M(Ib)2] [M((R,R)-la((S,S)-la] [M((S,S)-la2] [M((R,R) -la] OP d' 2.1 ±0.2 8.2 ± 0.2 67.4 16.2 Ni2+ d8 2.3 ± 0.2 69.6 15.2 Cu2+ d9 <0.07 <0.3 <6.6 >46.7 Zn2+ d,u 3.7 ± 0.2*' 78.8 10.6 Pd2+ db <0.04 <3.8 >48.1 dans CD3OD La théorie du champ cristallin et celle des orbitales moléculaires prévoient que la structure plan carrée est la plus stable pour les ions métalliques de configuration d8. Pour le Ni2+, cette géométrie est uniquement favorisée pour des ligands à champ fort, par contre pour le Pd2+ et le Pt2+ , elle est privilégiée quelque soit le ligand.63 U n'est donc pas inattendu d'observer une structure tétraédrique pour les complexes Ni(Ia)2 et une géométrie pseudo plan carrée pour les complexes de Pd2+. La géométrie du complexe de Cu2+ peut être expliquée par l'effet Jahn-Teller qui favorise la géométrie plan carrée au détriment d'une configuration tétraédrique.64 L'observation d'une structure tétraédrique pour le Co2+ n'est pas surprenante, car l'énergie de stabilisation du champ cristallin induite par cette configuration est maximale pour les complexes de configuration d7 (ou d2). Pour le Zn2+, d'une configuration électronique d'°, aucune des deux structures n'est favori- sée par une distribution plus stable des électrons sur les orbitales moléculaires du 1 Chapitre 2, Résultats et discussion_______________________________________________22 complexe. On peut donc penser que la géométrie tétraédrique est ici privilégiée car elle en- gendre des contraintes stériques moins importantes. 2.1.1.2.3 Spectres UV/Vis. stéréosélectivité et stéréochimie des complexes IM(Ia)? 1 en solution. Pour les complexes ML2 du Pd2+ et du Ni2+, la comparaison des spectres d'absorption de deux échantillons, dont la composition est détaillée ci-dessous, a été effectuée dans l'objectif de confirmer les résultats de stéréosélectivité et l'attribution des structures. Les deux échantillons contiennent la même quantité d'ions métalliques (Ni2+ ou Pd2+) et de ligand. Le premier contient la semicorrineEM (1 a) optiquement pure et le second son mé- lange racémique. La concentration en métal (Pd 2+ ou Ni2+) est la même pour les deux échantillons. Les rapports [M] : [L] et [NaCHsCOz] : [M] sont ceux des échantillons effec- tués pour la détermination de la stéréosélectivité (partie expérimentale 3.6 pi 10). Les échantillons sont thermostatés 2Oh à 25°C avant la mesure des spectres UV/Vis. Pour le mélange racémique du ligand, lorsque la stéréosélectivité est négative (S < 1), la formation des complexes énantiomères [M((R,R)-L)2] et [M((S,S)-L)2] est favorisée au dé- triment de celle du complexe meso [M((R,R)-L)((S,S)-L)]. Si cette stéréosélectivité est im- portante la concentration du complexe meso peut être suffisamment faible pour que les spectres des complexes avec le ligand racémique et celui du ligand optiquement actif soient pratiquement superposables. Par contre, pour une stéréosélectivité positive, et pour la solution des complexes avec le ligand racémique la forme meso est toujours présent en proportion importante. On doit donc s'attendre à une différence entre les spectres d'absorption des solutions des complexes du ligand racémique et celles du ligand optique- ment actif, cette dernière ne contenant qu'un énantiomère du complexe optiquement actif. Les stéréosélectivités déterminées par dichroïsme circulaire peuvent ainsi être confirmées de manière qualitative : le spectres des deux solutions contenant le Pd2+ sont superposa- bles. Par contre, les deux solutions contenant les complexes du Ni2+ ont des spectres diffé- rents (figs. :2-5 et 2-6). Chapitre 2. Résultais el discussion a 450 500 550 600 650 700 750 800 850 900 X(nm) Fig.2-5 : Spectres d'absorption dans le domaine (lu visible des mélanges : Ni!7(S,S)-L :1/7 (courbe bleue) et Ni!7(S,S)-L/(R,R)-L:1/3.5/3.5 (courbe rouge) ((Ni:*| = 3.35.101IvI). Pour (Ni((S,S)-L):] Ej19,. =49.4 l.mor'.cm'1 700 400 450 500 550 600 650 700 750 800 850 900 Unm) Fig.2-6 : Spectres d'absorpûon dans le domaine du visible des mélanges Pd2V(S1S)-L : 1/15 (courbe bleue) et Pd:7(S,S)-L/(R,R).L: 1/7.5/7.5 (courbe rougeKfPd'*] =8.4.104 M, Pour [Pd((S,S>Lh] E„7„ =556 l.mol l.cm"' Chapitre 2. Résultats et discussion______________________________________________________24 Ces spectres d'absorption suggèrent l'attribution d'une structure différente pour les com- plexes ML2 du Pd2+ et ceux du Ni2+. En effet, lorsque des ions métalliques de même confi- guration électronique forment, avec un ligand donné, des complexes de structure identique, leurs spectres d'absorption présentent alors le même nombre de bandes de transition d-d. Or, les spectres d'absorption, dans le domaine du visible, des complexes ML2 du Pd pré- sentent une seule bande dont le maximum est à 477nm, alors que ceux des complexes du Ni2+ se caractérisent par deux bandes dont les maxima se situent à 619nm et au delà de 900nm. Une troisième bande dont le maximum est situé vers 400nm est cachée sous celle du ligand. Il est difficile de pouvoir attribuer à partir des spectres d'absorption une configuration té- traédrique aux complexes [Ni(Ia)2]. Car, le coefficient d'extinction molaire associé à la bande 3Ti(F)-^3T](P) est très faible (e = 54.6 l.moT'.cm'1) comparé à ceux des complexes [Ni(pyrromethene)2] (e = 500 l.mor'.cm'1) pour lesquels une structure tétraédrique a pu être déterminée 5'67. Cette valeur du coefficient d'extinction molaire est plus proche de celle associée à la transition 3A2g-^3Tig que l'on peut observer pour une structure octaédrique66'67. Ceci suggère que les atomes d'oxygène des fonctions ester se coordonnent au Ni2+ de manière à induire une structure octaédrique de type M-N4O2. Cette hypothèse est d'autant plus vraisemblable que E.Martell et ses collaborateurs ont démontré une configuration octaédrique déformée pour le complexe [Ni(3,3',4,4'-tetrachloro-5,5'- diethoxycarbonyldippyromethene)2] ([Ni(2)2]) pour lequel la valeur du £ associée à la bande de transition 3A2g->3T,g vaut 55.9 l.mor'.cm''.65,67,68 C2H6O2C NC02C2H5 3,3',4,4'-tetrachloro-5,5'-dielhoxycarbonyldipyrrornethene Fig.2-7 Bien que les stéréochimies en solution et à l'état solide peuvent-être différentes, une ana- lyse structurale aux rayons X de quelques complexes a été effectuée pour confirmer les hy- Chapitre 2. Résultats et discussion_______________________________________________25 pothèses formulées et les structures associées aux complexes ML2 à partir des mesures de stéréosélectivité. 2.1.1.2.4 Structures moléculaires des complexes à l'état solide. Pour les structures tétraédrique et plan carrée, certaines propriétés relatives aux angles formés par l'ion métallique et les atomes de coordination sont attendues. Lorsqu'une struc- ture tétraédrique est régulière : l'angle entre les plans des deux cycles chelates est égal à 90° , les quatre angles N-M-N non contraints par la rigidité du ligand sont alors égaux. Par contre, pour une stéréochimie tétraédrique déformée : l'angle entre les plans des deux cycles chelates est alors inférieure à 90°, les angles N-M-N non chelates forment deux pai- res de valeur 62 et 83, 61 est l'angle N-M-N chelate. Plus l'angle entre les cycles chelates est faible plus la différence entre 62 et 63 devient importante et plus la stéréochimie se rap- proche de celle d'un plan carré. Et lorsque la structure est coplanaire, 82 vaut (I8O-81)0 et 83 est égal à 180°. 6^ La structure tridimentionnelle du complexe [Cu((S,S)-L)2], avec L = (lS,9S)-5-cyano-l,9- bis(l-hydroxy-l-méthylethyl)semicorrine, un ligand analogue à la, a été publiée par A.Pfaltz et ses collaborateurs61. Elle est décrite comme étant tétraédrique déformée, avec un angle entre les plans des ligands de 62°. Les structures moléculaires, déterminées par diffraction aux rayons-X des complexes soli- des [M(la)2] avec les ions métalliques Ni2+, Pd2+ et Zn2+ ont été déterminées pour la pre- mière fois dans le cadre de ce travail. Dans le but d'obtenir des complexes cristallins homo- et hétérochiraux avec Ni2+ et Zn2+ le ligand a été utilisé aussi bien dans sa forme racémique que dans sa forme énantiomériquement pure. Dans la cas du Pd2+, la sélectivité en faveur de la forme homochirale en solution est telle que l'on ne peut s'attendre à la cristallisation d'un complexe hétérochiral. [Pd((S,S-la)J L'analyse des cristaux oranges, obtenus à partir d'un mélange de Pd(CThCOO^ et (S,S)-la dans le methanol montre la présence de deux formes moléculaires légèrement différentes (molécule A et molécule B). Les angles dièdres, entre les plans des semicorrines, sont si- milaires à ceux du complexe de Cu2+ : 64.06(12)° pour la molécule A et 61.82(12)" pour la Chapitre 2. Résultats et discussion 2é molécule B. On pourrait donc suggérer que la stéréochimie des complexes ML2 du Pd2+ est également tétraédrique déformée. Cependant, l'ouverture de deux angles N-Pd-N non che- lates à environ 150 et 164 degrés et les valeurs des deux autres angles proches de (180-91)" (6i,moy= 88.8°; Tableau 2-6, p34) laisseraient envisager une structure pseudo plan carrée pour les complexes de Pd2+. L'attribution de l'une ou l'autre des deux structures au com- plexe [Pd((S,S)-la>2] reste donc ambiguë. Les molécules A et B sont représentées dans la figure 2-8, des valeurs sélectionnées des longueurs de liaisons et des angles sont réunies dans les tableaux 2-5 et 2-6 (p33 et 34). Fig. 2-8: Structure moléculaire des molécule A (fig. gauche) et B (fig. droite) de A-[Pd((S,S)-U)2] [Ni((S.S)-la)J L'analyse structurale des complexes [Ni((S,S)-la)2] aboutit à des résultats plus compliqués que ceux envisagés à partir des valeurs de la stéréosélectivité, mais corrobore ceux suggé- rés à partir des spectres UV-Visibles. Les cristaux, obtenus à partir d'une solution contenant deux équivalents de (S1S)-Ia par mole de Ni2+, montrent également la présence de deux sortes de molécules (molécule A et molécule B). Les deux molécules possèdent une stéréochimie hexacoordinée: chaque mo- lécule de ligand, en plus des deux atomes d'azote, met à contribution un des atomes Chapitre 2. Résultats et discussion_______________________________________________27 d'oxygène du groupe méthoxy. Les molécules A et B différent essentiellement par la lon- gueur des liaisons Ni-O inférieure à la somme des rayons de van der Waals des atomes Ni et O (3.10 Â, A.Bondi,64) (tableau 2-5, p33). Pour les deux molécules, on observe une légère dissymétrie des longueurs des liaisons Ni-N qui forment le même cycle chelate. La liaison, pour laquelle N est en a de la fonction ester coordinée, est plus courte d'environ 1.5%. La coordination des atomes d'oxygène, entraîne une distribution plus irrégulière des quatre angles N-Ni-N que celle issue d'un arrangement tétraédrique ou tétraédrique déformé, elle se rapproche d'avantage de celui créé par une géométrie cis-a dans un octaèdre régulier (fig.2-9, tableau 2-3). N(x,1) ,,>N(x,2) N(y,2) N(y,1) Fig.2-9: arrangement cis-a Tableau 2-3: Valeurs des angles d'une géométrie cis-a et comparaison avec les valeurs expérimentales. G(degrés) Valeur théorique Valeur expérimentale Molécule A N(x,l)-Ni-N(y,l) 180 153.42(18) N(x,l)-Ni-N(y,2) 90 92.56(16) N(x,2)-Ni-N(y,l) 90 108.73(16) N(x,2)-Ni-N(y,2) 90 109.37(19) Chapitre 2. Résultats et discussion .28 Fig.2-10 : Structure des molécules A (fig. droite) et B (fig. gauche) hexacoordinées de configuration A-[Ni((S,S)-la)2] [NH(R1R)-Ia)2] [NU(S1S)-Ia)2] L'étude des cristaux des complexes ML2 de Ni2+, obtenus à partir du mélange racémique de la a amené à un résultat surprenant. La mesure en solution indique une stéréosélectivité permettant d'estimer une présence du complexe meso [Ni((S,S)-L)((R,R)-L)] trois fois plus importante que celles des diastéréoisomères chiraux. On pouvait donc envisager la cristal- lisation du complexe hétérochiral (meso). L'analyse structurale des cristaux obtenus mon- tre cependant la présence des deux énantiomères des complexes homochiraux [Ni((S,S)- L)2 ] et [Ni((R,R)-L)2]. En conséquence, la structure moléculaire des deux complexes énantiomères devrait être identique à celle du complexe obtenu avec le ligand énantioméri- quement pur. Or, d'importantes différences des complexes homochiraux racémiques, par rapport au complexe homochiral obtenu avec le ligand optiquement actif sont observées. Ces différences sont: Une molécule de solvant (methanol) est présente par molécule de complexe, elle éta- blit une liaison hydrogène avec l'azote de la fonction CN (d(O-H) = 1.02(4)  ; d(H.. .N) = 1.93(4) A, d(H.. .N)CIk:ilkic = 2.70Â, Pauling,64). - Une seule forme moléculaire avec une structure hexacoordonnée est observée. Chapitre 2. Résultats et discussion_______________________________________________29 Les groupes ester sont coordinés en position eis par l'intermédiaire des groupes car- bonyles et non pas par les groupes méthoxy, comme c'est le cas dans les formes A et B obtenues à partir du ligand optiquement actif. Les liaisons Ni-O sont plus fortes, la différence des longueurs des liaisons Ni-N, d'un même ligand est plus importante d'environ 3.95%, et l'arrangement des angles non- chélates se rapproche un peu plus d'une géométrie cis-a d'un octaèdre régulier (ta- bleau 2-6, p34). Deux bandes IR attribuées à l'élongation de la liaison C=O sont mises en évidence (tableau 2-4). Celle dont la fréquence est la plus faible (énergie de liaison plus faible) est attribuée au groupe carbonyle coordiné. (L'angle entre les deux plans de semicorrine vaut 55.90(0,14) degrés.) Tableau 2-4 : Bandes IR attribuées à !'elongation de la liaison C=O fonction f(cm"') (mode, intensité) C=C ci- A,15h N Ö Ö EtCk/^N#A----OEt 2e™ étape E1°- ^tf^ ^0Et •£> I)NaH 2) H*/ H2O 3) OH'/HjO X^u N- bdpp : bis(dihydro-3,4-pyrrol-2H-yl-5)-2,6-pyridine Schéma 2-17 : synthèse du bdpp. La formation du bpp nécessite la réduction de son précurseur le bdpp. Durant cette synthèse deux centres d'asymétrie sont créés, trois stéréoisomères du bpp sont donc formés : les énantiomères (S1S)-L et (R1R)-L diastéréoisomères du composé meso (S1R)-L. Puisque c'est avant tout les composés chiraux qui nous intéressent, la réaction de réduction devraient privilégier la formation de ces composés. Dans cet objectif, l'utilisation du cyanoborohydrure de sodium (NaCNBHj) en milieu acide a été préférée comme agent de réduction pour l'hydrogénation catalytique hétérogène effectuée par F.Grétillat. Le rendement en composé racémique passe ainsi d'un tiers à la moitié. Cette augmentation du pourcentage de ligands chiraux obtenus peut s'expliquer par un changement de mécanisme. Pour l'hydrogénation catalytique le pourcentage de ligands chiraux avait été expliqué par l'hydrogénation simultanée des deux imines des trois rotamères sur la même face du bdpp 72. La réduction des deux imines par Ie NaCNBH3 n'a pas lieu de s'effectuer simultanément, on peut penser que la réaction transite par la formation d'un ion iminium qui est ensuite réduit par l'action de H- en provenance du cyanoborohydrure 73, les probabilités de former les ligands chiraux et le ligand meso sont alors identiques. Chapitre 2. Résultats et discussion________________________________________________43 Le cyanoborohydrure peut-être utilisé jusqu'à une valeur de pH égale à 2 73. La purification et l'isolement du bpp ont été effectués par l'intermédiaire des complexes de cuivre(II). Les complexes [Cu(bpp)H20]2+ sont directement préparés à partir du mélange des ligands bruts, ils sont fixés sur une colonne échangeuse de cations (SP-Sephadex C-25) chargée en Na+ et déplacés ensuite par une solution de tampon carbonate de pH 9.75 et isolés comme décrit dans la partie expérimentale (p 89). Ces complexes ont été préparés et étudiés pour la première fois par F.Gretillat qui a pu déterminer leur structure plan carré par analyse cristallographique aux RX et leurs constantes de formation et d'acidité par titrages acido-basiques (tableau 2-8 72) Tableau 2-8 : Constantes de formation et d'acidité des complexes [Cu(bpp)H20]2+ (H = 0.12 (KNO3) ; T = 250C). Complexe Log Kf CuL/Cu.L pKa CuLOH.H/CuL(H20) [Cu(meso-bpp)H20]2+ 16.70 8.26 rac-[Cu(bpp)H20]2+ 16.80 8.49 La formule rac-[Cu(bpp)H20]2+ correspond au mélange racémique des complexes énantiomères [Cu((S,S)-bpp)H20]2+ et [Cu((R,R)-bpp)H20]2+. 2.1.1.3.2 Interaction entre rCu(bppiH7Q12'1' et l'ion carbonate Lors de la préparation des complexes [Cu(bpp)H20]2+, nous avons pu observer que leur déplacement sur une colonne échangeuse de cations ( Sephadex SP-25), pai une solution de tampon carbonate (0.2M, pH = 9.75) est plus rapide que celui effectué par une solution de NaClCu de même pH et de même concentration en Na+. Ce fait suggère que selon l'éluat les complexes majoritairement présents dans la phase mobile ne sont pas identiques et en particulier que leurs charges diffèrent. Le complexe présent majoritairement lors de Pélution de la solution de tampon carbonate devra avoir (en particulier) une charge plus faible. Pour la solution de NaClÛ4 , le complexe majoritairement présent au pH 10 ne peut être que 1'hydroxy complexe [Cu(bpp)OH]+. Par conséquent, le complexe le plus abondant dans la solution de tampon carbonate est neutre. Les seules espèces présentes en solution et qui peuvent se coordiner au complexe [Cu(bpp)]2+ sont HCO3" et CO32". Leur coordination Chapitre 2. Résultats et discussion________________________________________________44 aboutirait réciproquement à la formation d'un complexe monocationique [Cu(bpp)HCC>3]+ et à celle d'un complexe neutre [Cu(bpp)COj]. Deux complexes monomériques et isomères du bicarbonate à l'état solide ont pu être mis en évidence par des études cristallographiques aux rayons X ([C^Phen^COjH]*)74. Cependant, les complexes du bicarbonate sont en général considérés comme peu stables et faiblement présents en solution75. Nous pouvons donc suggérer que lors de l'élution par le tampon carbonate le complexe [Cu(bpp)HC03]+ est minoritaire et que l'espèce formée majoritairement est le complexe neutre [Cu(bpp)COj], Dans l'objectif de mettre en évidence la formation des complexes [Cu(meso-bpp)C03] et rac-[Cu(bpp)C03J et de déterminer leur constante de formation, deux séries de mesures spectrophotométriques dans le domaine du visible ont été effectuées. Pour la première série de mesures, des spectres d'échantillons contenant une concentration initiale fixe en complexe meso ou racémique [Cu(bpp)H20]2+ et une concentration croissante en tampon carbonate sont enregistrés. Le pH des échantillons est fixé à 9.74 correspondant au pH d'un tampon équimolaire à la force ionique choisie qui est de 0.7 . Seuls les spectres relatifs aux diastéréoisomères meso sont représentés dans la figure 2-6. L'évolution des spectres des complexes racémiques est similaire. Ces spectres d'absorption dans le domaine du visible montrent que l'augmentation de la concentration en carbonate entraîne celle de l'intensité de la bande d'absorption associée aux complexe [Cu(meso- bppJCOî] et son déplacement vers des longueurs d'onde plus élevées (Fig. 2-18) . Ces modifications suggèrent que la sphère de coordination du cation métallique est modifiée lors de l'adjonction du tampon carbonate, le pH des échantillons et leur force ionique étant identiques, ces modifications spectrales ne peuvent leur être attribuées. Par conséquent seule la coordination du carbonate au cation métallique peuvent les expliquer. Le maximum d'absorption pour l'échantillon le plus concentré en carbonate et pour lequel une formation quasi-quantitative du complexe [Cu(meso-bpp)COj] est postulée, se situe à 636nm, alors que ceux des complexes hydroxy et aqua se trouvent à 624nm. Chapitre 2. Résultais et discussion 45 Graphe 2-18 : Variation des spectres d'absorption |Cu(meso-bpp)H20) * en fonction de la concentration de tampon carbonate. {[Cufmcso-bppJHoO]2*} = 2.41.10'M ; pH = 9.74 ; u = 0.70 (KNO1) ; 1 = 2cm ; ([CO,2'] +[HCOj ]) = 0.005M, spectre bleu foncé ; 0.0[OM, spectre vert ; 0.015M spectre gris ; 0.020M1 spectre violet ; 0.050M, spectre bleu clair ; 0.100M1 spectre rouge ; 0.150M1 spectre rose ; 0.200M, spectre noir Les spectres des trois complexes hydroxy, aqua et carbonato sont représentés dans la figure 2-19. Les valeurs des longueurs d'onde des maximum d'absorption ainsi que les coefficients d'extinctions molaires pour l'aqua et l'hydroxy complexes sont notées ci-dessous (tableau 2- Tableau 2-9 : £ à X.m, de [Cu(meso-bpp)COj]. u. = 0.7 Complexe (nm) e(*max) (l.mor'.cnT1) [Cu(meso-bpp)H20]2t É24 131 [Cu(meso-bpp)OH]" 624 114 [Cu(meso-bpp)C03] 636 150' valeur déterminée par approximation Chapitre 2. Résultats et discussion -If-, 08 0 -I--------------,--------------,--------------,--------------,--------------,--------------,--------------,________ 400 450 500 550 600 6SD 700 760 800 A.(nm) Fig. 2-19 : Spectres d'absorption dans le domaine du visible des complexes : ([Cu(meso-bpp)H20]2*} = 2.4LlO-3M ; u = 0.7(KNO1); 1 - 2cm ; [Cufmeso-bppjHiO)2* (graphe rouge) ; [Cll(mcio-bpp)OH], (graphe bleu) ; [Cu(mcso-bpp)COi] (graphe vert, [CO, 1+(HCCS ] = 0.200M ; pH = 9.74). La seconde série de mesures effectuée a pour objectif d'étudier l'influence du pH sur la coordination du carbonate. Pour cela des échantillons de pH variable ont été préparés. Leur concentration initiale en complexe [Cu(meso-bpp)H20]2' et la somme de leur concentrations en hydrogénocarbonate et en carbonate sont maintenues constantes. Seul le rapport [HCO3' ]/[COî "], de l'échantillon est modifié selon le pH, La force ionique est maintenue à 0.7 par adjonction de quantités précises de KNOj. Pour éviter la formation du CO2, les pH ont été maintenus au delà de 8.4. Après stabilisation, les spectres d'absorption dans le domaine du visible de ces échantillons sont mesurés (Fig. 2-20). Le spectre du premier échantillon (pH = 8,80) suggère que les complexes carbonates sons majoritairement présents en solution : la longueur d'onde du maximum d'absorption est située 636nm, L'augmentation du pH entraîne la diminution de l'intensité de la bande d'absorption et son déplacement de 636 à 624nm, les spectres évoluent vers celui de 1'hydroxy complexe [Cu(meso-bpp)OH]*. Pour le dernier échantillon le complexe carbonate est faiblement présent. La formation du complexe carbonate est défavorisée par l'augmentation du pH qui favorise celle de !'hydroxy Complexe. Chapitre 2. Résultats cl discussion 47 0 -I-----------,-----------,-----------,-----------,-----------,-----------,-----------,----------- 400 450 500 550 800 650 700 750 800 X(nm) Fig. 2-20 : Variation des spectres d'absorption de fonction du pH dans un tampon carbonate. {[Cu(meso-bpp)H302*]J = 2.55.1(T3M ; [HCCVMCCb2-],,= 5.10"2M ; n = 0.7 (KNO]); 1 » 1cm; T = 25°C; spectre vert d'eau: pH = 8.81 ; spectre vert : pH = 9.36; spectre bleu-vert: pH = 10.25 ; spectre vert foncé : pH ¦ 10.56 ; spectre bleu : pH = 11.17; spectre bleu foncé : témoin basique, pH = 11.36 Sur la base de cette analyse, nous avons donc défini les constantes de formation des Complexes carbonates (K.f) à partir de l'équation d'équilibre suivante : [CufbppJHjO]2* + CO32 ¦ [CuJbPP)CO3] + H2O Kr - {(Cu(bpp)C03]}/({[Cu(bPp)H202*]}[C03! )) Et nous avons tenu compte pour leur calcul des équilibres secondaires suivants : (Cu(bpp)HjO]2+ ? OH" . [Cu(bpp)OHf + H2O HCO3- ? OK ^_^ CO32- * H2O Chapitre 2. Résultats et discussion j48 Par contre, nous avons omis l'équilibre acido-basique entre l'hydrogénocarbonate et le CO2. Par conséquent les calculs des constantes de formation ne sont effectués que pour des pH supérieurs à 8.40. Ces constantes de formation des complexes [Cu(meso-bpp)COj] et rac-[Cu(bpp)C03] ont été déterminées à partir des spectres d'absorption des deux séries de mesures spectrophotométriques (figs.2-18 et 2-20) et à l'aide de : - La valeur de l'absorption de chaque spectre au X-max des spectres d'absorption des complexes carbonate (636nm). - Des coefficients d'extinction molaire des espèces [Cu(bpp)OH]+, [Cu(bpp)H20] + et [Cu(bpp)CÛ3] à la longueur d'onde 636nm. - Des pKa des complexes [Cu(meso-bpp)H20]2+ et rac-[Cu(bpp)H20]2+ pour la force ionique 0.7 (pK,(meso) = 8.61; pK,(rac) = 8.85 ). - Du pKa du couple acido-basique HCO3/CO32" pour la force ionique 0.7 (pK, = 9.74) Le coefficient d'extinction molaire au Xn^x (636nm) des espèces [Cu(bpp)COi] a été obtenu par extrapolation des spectres des solutions contenant des concentrations de CO3 " croissantes. La régularité de la valeur de Kf déterminée à partir de la série des échantillons de pH variable confirme que l'hydrogénocarbonate ne se coordine que très faiblement au complexe [Cu(PPP)H2O]2+, dans le cas contraire une diminution progressive de Kf en fonction du pH aurait été notée. Par les valeurs de ces constantes de formation une stabilité plus élevée des complexes carbonates contenant le ligand chiral est mise en évidence. Les constantes de formation sont données dans le tableau 2-10. A notre connaissance, ce sont les premières constantes de formation déterminées pour les carbonato complexes du Cu(IT). Une seule constante de formation apparente a été calculée pour un complexe du Zn2+ avec l'hydrogénocarbonate ([Zn([l2IaHeN3)OCO2H]+), la valeur de son log vaut 2.83.76 Tableau 2-10 : Constantes de formation des carbonato complexes de [Cu(bpp)]2+. (u = 0.7 (KNO3) ; T = 25°C). Complexe Kf [Cu(meso-bpp)C03] 1.02 ± 0.2.103 Rac-[Cu(bpp)C03] 1.77 ±0.3 .1O3 Chapitre 2. Résultais ei discussion Ì9 Figure 2-21 : Distribution des espèces en fonction du pH, ([Cu(bpp)H20]2*) = 1.10'3M, [CO31V[HCCV]1 - 0.02M ;-----: [Cu(miso-bpp)L]"* ;-------IaC[CuObPp)L]"* ; courbe rouge : [Cu(bpp)H20]!* ; courbe verte :|Cu(bpp)COi] ; courbe bleue : [CufljppjOHf A partir de ces constantes nous avons pu calculer pour chaque diastéréoisomère la variation de la concentration des différents complexes : aqua, hydroxy et carbonato en fonction du pH , pour une concentration initiale en tampon carbonate égale à 0.02M (fig. 2-21). Ces calculs montrent que la formation des carbonato complexes augmente jusqu'à la valeur de pH 9.2, à partir de celle ci la formation de !'hydroxy complexe devient prédominante car la concentration en OH' augmente plus rapidement que celle du COj , par conséquent la concentration des carbonato complexes diminue. La formation optimal des complexes carbonates pour les deux diastéréoisomères se situe donc à 9.2 unité pH. Pour une concentration plus élevée en tampon, [es courbes relatives aux concentrations des complexes carbonates s'élargissent de part et d'autre du maximum qui se situe toujours à 9.2 unité de pH, Les constantes de formation sont proportionnelles a la stabilité relative des réactifs initiaux et des produits des réactions. Par conséquent, la formation sélective des complexes diastéréoisomères [Cu(bpp)COj] peut s'expliquer en invoquant une différence de stabilité des complexes initiaux [Cu(meso-bpp)H2OJ2* et rac-[Cu(bpp(H2O]2* et/ou des complexes carbonates formés (Cu(meso-bpp)COj] et [Cu(bpp)CO]]. Pour étudier la stabilité relative de ces complexes, des modèles moléculaires ont été réalisés sur l'hypothèse que le carbonate Chapitre Z. Résultats et discussion________________________________________________Sfi est bidentate et donc que les carbonato complexes possèdent une structure pyramidale à base plan carré. Ceci signifie que l'on attribue au Cu(II) une coordination pentacoordinée ce qui n'est pas à priori favorisé par l'effet Jahn Teller. Cependant de nombreux complexes pentacoordinés du Cu(II) sont décrits dans la littérature. Les complexes avec CO32" mis en évidence par cristallographie aux rayons-X sont tous plurinucléaires et pour la majorité ils ont été obtenus à partir de ligands térradentate (tren : tris(2-aminoethyl)amine),75 pentadentate ([15]aneN302 : l14-dioxa-7,10,13-triazacyclopentadecane) ou encore à partir de deux molécules d'un ligand bidentate (2,2'-bipyridine)77'78. Tous ces ligands mettent en jeu quatre atomes de coordination, par conséquent ils ne permettent qu'une coordination monodentate du CO32" pour chaque unité [Cu(L)]. Pour les quelques carbonato complexes obtenus à partir de ligands L tridentates, la structure est également plurinucléaire et le CO3 " agit comme ligand bidentate pour certaines unités [Cu(L)]. La formation de complexes plurinucléaires avec des ligands tridentates peut s'expliquer par la méthode de synthèse qui consiste à maintenir une solution de l'hydroxy complexe, correspondant au carbonato complexe souhaité, en présence du CO2 atmosphérique, les cristaux sont ensuite obtenus par une lente evaporation du solvant. On peut penser que la formation de ces complexes plurinucléaires est due à la faible concentration du CO2 et qu'elle est favorisée par la phase condensée79,80. Dans le cadre de notre étude, la concentration en carbonate reste élevée par rapport à celle de l'aquacomplexe, dans ces conditions et étant donné que le bpp est un ligand tridentate et que l'on travaille en milieu aqueux, il est tout à fait possible d'envisager la formation d'un complexe pentacoordiné, neutre et monomérique où le carbonate est bidentate. De plus, l'analyse structurale du polymère ([Cu((R,R)-bpp)]3(SO<)3(acide (-)di-o- o'-p-toluyl-l-tartrique))n, synthétisé par Grétillat71,72, conforte la possibilité d'une géométrie pyramidale à base plan carré. Elle montre, en effet, une coordination de deux molécules de l'anion sulfate par unité [Cu((R,R)-bpp)], la première se trouve en trans de la pyridine et l'autre en position apicale par rapport au plan N3O, la structure du complexe est donc pentacoordinée. Les modèles moléculaires montrent que des contraintes stériques peuvent exister entre les substituants des atomes d'azote des cycles pyrrolidines et l'oxygène en position apicale et qu'elles sont différentes selon l'isomère considéré. Pour le complexe [Cu(meso-bpp)C03] il existe deux isomères de géométrie (fig.2-22) : dans l'isomère la les deux cycles pyrrolidines sont placés du même côté que l'oxygène apicale par rapport au plan N3O, des gènes stériques importantes sont alors envisageables entre l'oxygène en position apicale et les Chapitre 2. Résultats et discussion 51 substituants alkyls liés aux atomes d'azote. Pour l'autre isomère Ib, les deux cycles pyrrolidines sont du côté opposé et l'oxygène apical se trouve dans une situation stérique favorable. Par conséquent l'isomère Ib sera privilégié et on peut faire l'hypothèse qu'il sera majoritairement présent en solution. OCf)C N- -N \ C°D H H isomère 1a isomère 1b Fig.2-22 : Représentation schématique des isomères de géométrie du complexe [Cu(meso- bpp)C03]. D Q) N- -N / H isomère 1 c Fig.2-23 : Représentation schématique du complexe [Cu((S,S)-bpp)C03]. Pour le mélange racémique des complexes énantiomères [Cu((S,S)-bpp)CC>3] et [Cu((R,R)- bpp)CC>3], un seul isomère de géométrie le existe par énantiomère (schéma 2-23), il possède les deux cycles pyrrolidines de part et d'autre du plan N3O, laissant ainsi suffisamment de place pour une coordination apicale de l'atome d'oxygène de l'ion carbonate. Les contraintes stériques pouvant exister seraient alors induites par la proximité de l'atome d'hydrogène et du groupe alkyl de l'oxygène en position apicale. En admettant que le complexe racémique offre ainsi deux possibilités favorables à la chelation du groupe carbonate, cependant que le complexe meso n'offre qu'une, la formation du rac-[Cu(bpp)C03] serait statistiquement favorisée ce qui se traduirait par une entropie de formation plus positive. Chapitre 2. Résultats et discussion________________________________________________52 D'autre part, on peut également avancer des arguments électroniques. En effet, le complexe meso est plus acide : la molécule d'eau coordinée cède plus facilement un proton. Cela signifie que la liaison Cu-O dans [Cu(meso-bpp)H20]2+ est plus forte que celle du complexe racémique, donc plus difficilement substituée par l'ion CO32". Cette première approche effectuée à partir d'un modèle moléculaire devra être confirmée par des études plus avancées. Une modélisation moléculaire permettrait d'expliquer avec plus de précision la stabilité relative des complexes et une analyse IR en solution pourrait permettre de confirmer la coordination bidentate du carbonate. Une représentation de la structure des complexes [Cu((S,S)-bpp)C03] et [Cu(meso-bpp)C03] est proposée ci-dessous (fig.2-24). [Cu((R,R)-bpp)C03] [Cu(meso-bpp)C03] Fig.2-24 : représentation des structures postulées pour les complexes du carbonate 2.1.1.3.3 Séparation des diastéréoisomères fCu(meso-hppìH;Q]2t et rac-fCu/bppirfoOl2*. Pour séparer les diastéréoisomères [Cu(meso-bpp)H20]2+ et rac-[Cu(bpp)H20]2+ nous avons choisi d'utiliser la différence de stabilité des complexes carbonates et la Chromatographie par échange de cations. La séparation sur une colonne échangeuse de cations pour des composés similaires s'effectue si leurs charges sont différentes. Le composé qui possède la charge positive la Chapitre 2. Résultats et discussion________________________________________________52 plus petite établit des interactions coulombiennes plus faibles avec la phase solide de la colonne et par conséquent migre plus rapidement. Dans le cas de nos composés, nous avons mis en évidence que selon le pH de la solution du tampon carbonate, ils peuvent être présents dans la phase mobile de la colonne sous trois formes : d'aqua, d'hydroxy et de carbonato complexes qui sont respectivement dicationique, monocationique et neutre. La vitesse de migration de chaque diastéréoisomère dépend des concentrations relatives de ces trois complexes : plus la concentration du complexe carbonate neutre est prédominante plus elle est rapide. Etant donné que la formation des carbonato complexes [Cu(meso-bpp)COj] et rac- [Cu(bpp)C03] est sélective, leur concentration selon le pH et la concentration du tampon carbonate seront différentes et leur séparation effective. Selon les valeurs des constantes de formation des complexes carbonates, le mélange contenant les trois complexes rac- [Cu(bpp)] devrait migrer le plus vite. Cette séparation sera d'autant plus efficace que la vitesse de migration de chaque diastéréoisomère sera élevée et que la différence entre ces vitesses sera importante. Les concentrations des complexes [Cu(meso-bpp)CC>3] et rac- [Cu(bpp)C03] et leur différence devront donc être les plus grandes possibles. Pour déterminer les conditions optimales de la séparation nous avons défini le produit f qui prend en compte ces deux facteurs. f = (|rac]-[meso]).([rac)+[meso])/c2 avec [rac] = {rac-[Cu(bpp)CC>3]} [meso] = {[Cu(meso-bpp)C03]} c = concentration initiale des complexes [Cu(meso-bpp)H20]2+ et rac- [Cu(bpp)H20]2+. Nous avons pu mettre en évidence que la formation des deux complexes carbonates était optimale pour une valeur de pH égale à 9.2 (cf. Fig. 2-21, p 49). Aussi, nous avons calculé pour ce pH la valeur de f pour différentes concentrations en tampon carbonate. Ce calcul montre que la valeur de fest optimale pour une concentration en tampon carbonate environ deux fois plus importante (2.6.10"2M) que celle qui permet de créer une différence maximale de concentrations entre les carbonato complexes (1.4.10"2M) (figure 2-25). Chapitre 2. Résultats et discussion Ì4 0.25 - 0.15f 0.05 2.5 2.2 1.9 1.6 1.3 -Log([C032-]+[HC03']) 0.1 Fig. 2-25 : Variation de la fonction f (+) et la différence de concentration des complexes carbonates (-) en fonction du logarithme de la concentration totale en carbonate pour un pH égale à 9.20. ([Cu(bpp)H20]2+ = 1.10"3 M). La séparation effective des complexes diastéréoisomères [Cu(meso-bpp)H20]2+ et rac- [Cu(bpp)H20]2+ est effectuée par une solution de tampon carbonate de concentration et de pH égaux respectivement de 0.02M et 9.75, selon le mode opératoire décrit dans la partie expérimentale. Les complexes ont été récupérés comme prévu dans l'ordre décroissant des constantes de formation des complexes carbonates : la première fraction obtenue est celle du mélange des complexes racémiques, la seconde contient les complexes formés à partir du meso-bpp. Après la séparation des diastéréoisomères [Cu(meso-bpp)C03] et rac- [Cu(bpp)COj], les fractions récupérées sont acidifiées avec HClO4 à 10% et dégazées afin d'éliminer le carbonate sous la forme de CO2, les complexes [Cu(bpp)H20]2+ présents précipitent sous la forme de sels de Perchlorate et sont isolés comme tels. Cette méthode de séparation des diastéréoisomères a permis d'éviter les étapes de dérivation utilisées par Grétillat et d'améliorer ainsi considérablement le rendement. Chapitre 2. Résultats et discussion________________________________________________55 2.1.1.3.4 Résolution du mélange racémique des énantiomères rCu((S.S1-bpp)H;)012* et fCu((R.R)-bpp)H2012t. La méthode choisie pour la résolution des complexes cationiques est courante. Elle met en jeu l'interaction différenciée du couple d'énantiomères cationiques du mélange racémique avec un agent chiral anionique et optiquement pur : le L-tartrate. Dans une première étape, les aqua complexes [Cu((S,S)-bpp)H20]2+ et [Cu((R,R)- bpp)H20]2+ sont fixés sur un échangeur cationique (SP Sephadex C-25) chargé en Na+. Après rinçage de la colonne ils sont élues et séparés par une solution de tampon L-tartrate dont le pH est fixé à 5 et de concentration 0.05M. À ce pH, le dianion C4H4O62" est présent majoritairement. Une description détaillée du mode opératoire est donnée dans la partie expérimentale. Lors de l'élution avec la solution de L-tartrate les complexes migrent et forment rapidement deux bandes distinctes qui sont récupérées séparément. La première bande est enrichie en (-)-[Cu((S,S)-bpp)H20]2+ et la seconde contient le (+)-[Cu((R,R)-bpp)H20]2+. Cette séparation peut-être expliquée par la stabilité plus grande de la paire d'ions (-)- [Cu((S,S)-bpp)H20]2\ L-tartrate2", mais aussi, selon nos observations, par la formation de complexes hétéroleptiques neutres [Cu(bpp)L-tartrate] de stabilité différente. En effet nous avons remarqué que le spectre de dichroisme circulaire dans le domaine du visible est différent avant et après élimination du L-tartrate par un échange de l'anion. Selon l'énantiomère considéré, l'intensité du spectre est constamment plus faible ou plus forte après l'élimination du L-tartrate. Dans le domaine du visible, l'agent de dédoublement ne présente pas de bandes d'absorption, aussi aucune activité dichroïque ne peut lui être attribuée, la variation de l'intensité CD ne peut donc s'expliquer que par sa coordination au cuivre. Cette coordination est confortée par le fait que lorsque l'élution est effectuée lentement une perte partielle du complexe [Cu(bpp)H20]2+ qui doit être due à la substitution du bpp par le L-tartrate, est observée. Enfin, la migration rapide des complexes laisse envisager la formation d'un complexe neutre. On soulignera ici qu'il est important de maintenir le pH du tampon tartrate à 5. En absence de tartrate, l'espèce [Cu(HbppXH20)2] + devient prédominante pour un pH inférieure à 3 ( pKa = 3.03)72. Lorsque le tartrate est présent celui-ci pouvant se coordiner il permet un déplacement du bpp plus aisé. Pour éviter cette décomplexation qui se traduit par le passage Chapitre 2. Résultats et discussion________________________________________________5Ê d'une couleur bleue foncée à une couleur bleue claire , le pH de la solution tampon doit être égal à S ou au dessus de cette valeur. Après l'élimination du L-tartrate, la pureté optique des solutions enrichies en l'un des complexes énantiomères [Cu(bpp)H20]2+ est déterminée par spectrophotométrie et dichroïsme circulaire. Lorsque les puretés optiques sont comprises entre 90 et 100, les composés sont recristallisés, les cristaux de [Cu(bpp)H20](ClC>4)2 obtenus par refroidissement ont alors une pureté optique supérieure à celle de la solution initiale. Pour les solutions de pureté optique inférieure à 90%, une seconde résolution est effectuée. Les complexes optiquement purs ainsi obtenus peuvent-être conservés sous la forme de sels de Perchlorate, lorsqu'on souhaite étudier les complexes de Cu2+. Sinon, il est possible de libérer le bpp et de le conserver sous la forme de sels de Perchlorate H2bpp(C104)2. 2.1.1.3.5 Isolement des ligands libres (H?bop(ClQj)A Pour libérer le bpp, on additionne à une solution de [Cu(bpp)H20]2+, l'acide trans-1,2- diamonocyclohexane-N,N,N',N'-tétracétique (FUcdta) qui forme avec le cuivre un complexe plus stable (log Kf = 20 ) que le complexe [Cu(bpp)H20]2+. Pour une décomplexation quantitative du bpp, le pH de la solution est porté à 7.8, à cette valeur le cdta se trouve sous la forme Hcdta3" qui peut se coordiner et le bpp libéré est présent sous la forme cationique H2bpp2+, les atomes d'azote des cycles pyrrolidines sont alors protonnés. L'équation de cette substitution est décrite ci-dessous. pH-7.8 [Cu(bpp)H20](C104)2 + H4cdta + 2 OH" -------? [Cu(cdta)]2" + H2bpp2* + 2ClO4 + H2O La substitution quantitative peut être contrôlée par dichroïsme circulaire dans le domaine du visible lorsque le bpp est chiral ou par spectrophotométrie dans le domaine du visible, le spectre du complexe [Cu(cdta)]2" de couleur bleue-turquoise présente un maximum à 721 nm alors que le spectre du complexe initial [Cu(bpp)H20]2+ bleu foncé présente lui un maximum à 624 nm. Lorsque la substitution du bpp par le cdta4" est quantitative, on trouve donc dans la solution le complexe anionique [Cu(cdta)]2" et le cation H2bpp2+, pour les séparer la solution est éluée sur une colonne échangeuse d'anions (Q-A-E SP-25) chargée en ClO4". Seul le complexe anionique [Cu(cdta)]2" est fixé sur la colonne, le cation H2bpp2* est lui récupéré dans l'éluat et les eaux de rinçage de la colonne. L'équation d'équilibre relative Chapitre 2. Résultats et discussion________________________________________________57 à cette étape est décrite ci-dessous. Elle montre que l'éluat en plus du cation H2bpp2+ contient les cations Na+ et les anions Perchlorates ClO4". Après traitement de cette solution le bpp optiquement pur est obtenu sous la forme de cristaux de H2bpp(C104)2. Le mode opératoire détaillé de cette décomplexation est décrit dans la partie expérimentale 3.2.1.4 (p 92). [Cu(cdta)]2"(s) + H2bpp2+(S) + 2 Na+(s) + 2 C104(s) + 2 ClO4(D [Cu(cdta)]2-(r) + H2bpp2t(s) + 2 Na+(s) + 4 Cl(Vo0 (r) : résine (s) : solution 2.1.1.3.6 Discussion et conclusion. Les constantes de formation du complexe meso [M((S,S)-bpp)((R,R)-bpp)]2+ et des complexes chiraux [M((S,S)-bpp)2] et [M((R,R)-bpp)2] (M = Co2+, Ni2+, Zn2+, Cd2+) ont été déterminées par Bemauer et son groupe81. A partir de ces valeurs, la stéréosélectivité de formation des complexes [M(bpp)2] + a été déterminée. Les valeurs correspondantes sont indiquées dans le tableau 2-11. Tableau 2-11 : valeurs des stéréosélectivités de formation des complexes homoleptiques [M(bpp)]2+ (ix = 0.12 ; T = 250C). M2+ Co2+ Ni2+ Zn2+ Cd2+ p P meso 3.6 98 5.29 1.4 2ßr„c Le ligand bpp étant tridentate les complexes ML2, quelque soit le cation métallique, ont une géométrie octaédrique, il est donc normal de trouver toutes les stéréosélectivités positives (S > 1). L'origine de la stéréosélectivité positive est expliquée par la différence des contraintes stériques qui existent entre les deux complexes diastéréoisomères. En effet, une représentation schématique (Fig.2-26) de l'arrangement des deux geometries selon l'axe de symétrie C2, montre que les interactions non liantes entre les deux molécules de ligand bpp sont plus importantes au niveau des cycles pyrrolidines pour les complexes chiraux. Chapitre 2. Résultats et discussion 58 K.Bernauer et son groupe souligne également que la variation des valeurs numériques suit l'ordre inverse des rayons ioniques pour des complexes octaédriques à haut spin : Co > Ni2+< Zn2+< Cd2+.81 [Mt(R1RH)PP)2]2 [M((S,S)-bpp)((R,R)-bpp)f+ Fig.2-26 : représentations schématiques des complexes [M(bpp)2] +. Ces valeurs de stéréosélectivité de formation des complexes [M(bpp)2]2+ sont plus élevées que celles déterminées pour d'autres ligands tridentates tels que l'histidine, le N-methylhistidine ou encore N-(2-hydroxybenzyl)alanine. K.Bernauer explique ce fait par les propriétés structurales et l'encombrement des cycles pyrrolidines qui diminuent le nombre d'isomères possibles et d'où augmentent la stéréosélectivité. Tous ces systèmes qui présentent une stéréosélectivité positive sont intéressants pour l'étude de l'amplification asymétrique. Le système Ni2+ : bpp =1:2 sera par la suite privilégié, pour l'étude de la réaction d'hydrolyse des esters d'acides a-aminés, car la stéréosélectivité de formation des complexes ML.2 qui lui est attribuée est très élevée. La Figure 2-27 montre l'excès énantiomérique du complexe ML par rapport à l'excès énantiomérique du ligand en fonction du rapport M : L. Chapitre 2. Résultats et discussion Ì2 100 %ee (ML) 40 60 %ee (L) 100 Fig. 2- 27 :Excès énantiomérique dans [Ni(DPpXH2O)1]2* par rapport à l'excès énantiomérique du bpp en fonction du rapport M:L On constate que l'effet non linéaire est très important. Ainsi pour un rapport L/M de 1.9 un excès énantiomérique de seulement 20% du ligand conduit à un excès énantiomérique de plus de 90 % dans le complexe ML. Chapitre 2. Résultats et discussion_______________________________________________60 2.2 Etude du système : complexe catalyseur (ML) / produit. 2.2.1 Stabilité des systèmes ternaires M(Il) : bis(pyrrolidin-2-vl)-2.6- PYRlDlNE : ACIDE Ct-AMINÉ = 1 :1 :1 ET STÉRÉOSÉLECTIVITÉ. 2.2.1.1 Introduction Bien que les systèmes binaires M(II) : bpp =1:2 présentent tous une stéréosélectivité de formation des complexes [M(bpp)2]2+ (S = ßmeso / 2ßrac) positive, ceci n'est pas suffisant pour qu'une amplification asymétrique soit vérifiée lors de l'étude d'une réaction catalysée par le complexe [M(bpp)]2+. Il est également indispensable que cette réaction soit stereoselective, ce qui peut être vérifié par une étude cinétique. Pour déterminer si la réaction d'hydrolyse des esters d'acides a-aminés peut-être stereoselective en présence du catalyseur [M(S.S-bpp)] nous avons calculé les constantes de formation des complexes diastéréoisomères [M((S,S)-bpp)L-aa]"+ et [M((S,S)-bpp)D- aa]n+ (n = 0 ou 1). Si on fait l'hypothèse que l'ester méthylique d'un acide cc-aminé (EMaa) est bidentate lors de la formation du complexe activé, ce qui est le plus fréquemment proposé pour expliquer la catalyse de l'hydrolyse de ces esters en présence de cations métalliques labiles M(II)56. On peut alors penser que le complexe activé [M(H)(bpp)EMaa]* aura une structure proche du complexe [M(II)(bpp)aa] et que les contraintes stériques imposées par l'ester de l'acide aminé seront similaires à celles dues à l'acide aminé. Par conséquent, si une stéréosélectivité de formation des complexes [M((S,S)-bpp)L-aa]"+ et [M((S,S)-bpp)D-aa ]"+ est démontrée alors la réaction d'hydrolyse pourra être sélective. Cette étude nous permettra également de déterminer le pH pour lequel la stéréosélectivité de la réaction ciblée sera la plus élevée. Il correspondra au pH où la différence de concentration entre les complexes [M((S,S)-bpp)L-aa]"+ et [M((S,S)-bpp)D-aa ]"+ sera optimale. L'étude directe des complexes ternaires [M(bpp)EMaa J a été évitée car une hydrolyse partielle des esters était possible. Chapitre 2. Résultats et discussion_______________________________________________61 2.2.1.2 Méthodes utilisées pour déterminer les constantes de formation des complexes ternaires. Les constantes de formation des complexes hétéroleptiques [Ni(bpp)aa]"+(n = 1 ou 0) ont été déterminées par le lissage de courbes de titrage acido-basique de mélanges équimolaires du cation métallique, du ligand auxiliaire bpp et de l'acide ct-aminé. Ces courbes de titrage ont été obtenues par la méthode suivante: La préparation d'une série d'échantillons de concentrations en métal, en ligand auxiliaire et en acide a-aminé identiques mais contenant un nombre d'équivalents croissant de NaOH par rapport au bpp et à l'acide aminé. Le pH de ces échantillons est lu jusqu'à la stabilisation thermodynamique. Cette méthode a été privilégiée pour les complexes le Ni(II) car la cinétique de formation des complexes est lente (partie expérimentale, p 118). Pour l'étude des complexes ternaires [Cu(bpp)aa)"+ (n = 1 ou O), les constantes de formation ont été calculées à partir de mesures de spectres de dichroïsme circulaire. Pour cela des échantillons de concentrations identiques en métal, en ligand bpp et de concentration croissante en acide aminé ont été préparés, jusqu'à la formation quasi- quantitative du complexe mixte. Après stabilisation thermodynamique les spectres des échantillons ont été réalisés. Le pH et la force ionique de ces échantillons ont été maintenus constants. Les constantes de formation ont été ensuite déterminées à l'aide d'un raisonnement basé sur la conservation de la matière et des données spectrales. 2.2.1.3 Le N-(ortho>-hvdroxvbenzvl acide a-aminé (o-hbaa>. Le N-(ortho)-hydroxybenzylalanine (o-hbAla) a été synthétisé pour la première fois par RlSTMA pour l'étude de la stéréosélectivité de formation de complexes binaires octaédriques M(o-hbAla)282. Cet acide aminé linéaire et tridentate du type NO2 peut présenter une coordination faciale et equatoriale. Mais dans le cas de l'étude des complexes ternaires octaédriques [M(bpp)o- hbaa], l'o-hbaa ne peut posséder que le mode de coordination méridionale qui est imposée par la structure rigide du bpp. Les complexes ternaires octaédriques seront alors du type M-N4O2 qui est le chromophore idéal pour les complexes de Cu(II). Chapitre 2. Résultats et discussion_______________________________________________Ê2 Malgré la flexibilité du ligand, Ristma a proposé qu'il existait une conformation privilégiée pour la coordination méridionale du ligand o-hbaa. Cette conformation est celle où le substituant du carbone asymétrique et l'hydrogène de l'azote se trouvent du même côté du plan de coordination du ligand. Pour cette conformation l'atome d'azote adopte la configuration (R ou S) opposée à celle du carbone asymétrique. Cette conformation est privilégiée car elle limite les interactions entre le substituant alkyl du carbone asymétrique et le cation métallique. Cette propriété permettra de limiter le nombre de diastéréoisomères possible pour les complexes mixtes et donc d'augmenter la stéréosélectivité. Dans l'objectif de l'étude d'une stéréosélectivité de formation de complexes ternaires et de l'hydrolyse des esters d'acides aminés, l'o-hbaa présente des propriétés qui permettront d'augmenter ces stéréosélectivités par rapport à celles engendrées par l'acide a-aminé naturel qui lui correspond. Ces propriétés sont : - un atome d'azote secondaire lié à un groupe phénol encombrant qui pourra créer des gènes stériques plus importantes que celles dues à l'azote primaire de l'acide aminé naturel, - la possibilité d'une coordination tridentade pour lui même et son ester. Les synthèses des énantiomères du N-(ortho)-hydroxybenzylalanine ainsi que ceux du N- (ortho)-hydroxybenzylvaline ont été effectuées selon le mode opératoire décrit par Ristma82. Ces synthèses sont basées sur l'hydrogénation catalytique d'une imine formée à partir du salicylaldéhyde , de l'acide a-aminé et d'une amine tertiaire. L'utilisation de cette amine tertiaire à la place du NaOH permet d'éviter la racémisation de l'acide a-aminé, lors de la formation de l'imine. H2N-CH-CO2" N-benz^N,N-diméthylamine ____ CH2-NH-CH-CO2" Pd/C à 10%, H21P = 3-4 bars (f "^T^ J R MeOH1H2O Avec 2a: R = CH3 : o-hbAla 2b: R = CH(CHj)2 :o-hbVal Chapitre 2. Résultats et discussion_______________________________________________63 Pour déterminer les constantes de formation réelles des complexes formés, il est nécessaire de connaître les constantes d'acidité K, des ligands car les réactions de protonation des atomes de coordination limitent la formation des complexes selon le pH de la solution. Les o-hbaa possèdent trois fonctions qui présentent un caractère acido-basique: la fonction carboxylique, l'hydroxy du groupe phénol et l'amine secondaire , par conséquent trois constantes d'acidité doivent être calculées. Ristma a déterminé pour l'o-hbAla (2a) ces trois constantes d'acidité dont les valeurs sont indiquées dans le tableau 2-13 (p65) . L'attribution des constantes d'acidité Ka2 et Ka3 est délicate car les basicités de ces fonctions phénolate et amine sont voisines. Cependant, Ristma a pu attribuer le pKa2 à l'hydroxy du groupe phénol en comparant les valeurs des pKa de l'o-hbAla à ceux des composés : méthylbenzylamine, o-crésol et de l'acide 2-hydroxy-(5-nitro)-benzyl imino diacétique82. Pour le dérivé de la valine (2b) nous n'avons pas déterminé le pKa de la fonction carboxylique, il est fort probable que sa valeur soit proche du pKai de l'o-hbAla (2a) car le changement du groupe alkyl R a peu d'influence sur le caractère acide de cette fonction. On peut dès lors penser que cette fonction carboxylique est complètement déprotonnée aux pH où les complexes se forment et par conséquent sa détermination ne présente pas d'intérêt dans le cadre de notre étude. Le pKa2 de l'o-hbVal (2b) a été déterminé à partir de la courbe de titrage acido-basique du composé et du tracé de la droite donnant la variation du logarithme à base 10 du rapport a / (1-a) où a représente le degré de neutralisation. Cette droite est construite pour des valeurs de pH se situant dans la zone tampon du couple H2A/HA" et son intersection avec l'axe des abscisses détermine la valeur du pKa2. Cette valeur a été calculée à partir de deux courbes de titrage, pour une force ionique de 0.1(KNCh) et une température de 25°C. Pour obtenir la valeur du pKa3 du composé 2b des spectres d'absorption UV-visibles, d'échantillons contenant une concentration fixe en o-hbVal (2b) et un nombre croissant d'équivalents en NaOH, ont été mesurés. Les pH des échantillons ont ainsi été maintenus entre 4 et 13. La constante d'acidité Ka3 a été déterminée à partir : des spectres UV des espèces acido-basiques o-HhbVal" et 0-hbVal2". - des spectres UV des échantillons de pH supérieure à (pKa2 + 2). Pour déterminer le spectre de l'espèce o-HhbVal", nous avons dû dans un premier temps déterminer celui de son acide conjugué o-r^hbVal, car pour aucune valeur de pH l'espèce Chapitre 2, Résultats et discussion____________________________________________________é& o-HhbVal" est unique. Une fois ce spectre connu, celui de l'o-HhbVal" a été déduit du spectre d'un échantillon pour lequel les seules espèces majoritairement présentes étaient o- H2hbVal et o-HhbVal" (pH » pKa2) et à l'aide de la valeur du pKa2. Le spectre UV du o-H2hbVal a été considéré identique à celui de l'échantillon pour lequel le pH était compris entre (pKai + 2) et (pKa2 - 2) (4 < pH < 6.32), dans cette zone de pH le o-H2hbVal est l'espèce prédominante. Il se caractérise par une seule bande d'absorption située à 275nm (E = 2075 l.mol'.cm"1) qui est attribuée à la transition n-> n* (bande B) du chromophore phénol83. L'évolution croissante du pH et donc la formation de l'espèce o- HhbVal" se traduisent par l'apparition de deux bandes situées à 292 et 246 nm, ces bandes sont réciproquement attribuées aux transitions n-* n* (bande B) et n-> Tt* (bande E) du chromophore phénolate83. Ce fait confirme l'attribution du pKa2 à la fonction OH du groupe phénol. Le spectre du composé o-hbVal2" a été considéré similaire à celui de l'échantillon dont la valeur du pH est la plus élevée (pH = 12.60). Par rapport à celui de son acide conjugué ce spectre est similaire, il présente les mêmes bandes d'absorption 7t-> 7t* (bande B et E) seules les valeurs des coefficients d'absorption molaires sont plus importantes (tableau 2- 12). Tableau 2-12 : Coefficients d'absorption des différentes formes acido-basiques des o-hbaa. Forme acido-basique £292nm (l.mol'.cm'') E275nm (LmOl"1 .cnï') E239nm (LmOl"1 .cm"1) o-H2hbAla ---- 2215 o-HhbAla" 2181 4567 o-hbAla-1" 3506 7459 o- H2hbVal 2075 o-HhbVal" 2106 2504 o-hbVal-1' 3607 3707 La valeur moyenne du pKa3 a été calculée sur une dizaine de valeurs. Pour valider nos méthodes de calcul des constantes d'acidité Ka2 et Ka3, nous avons déterminé celles de l'o-hbAla et nous les avons comparées avec celles calculées par Ristma. Les valeurs obtenues sont analogues à celles déterminées par Ristma (tableau 2- 13,p67). Chapitre 2, Résultats et discussion 65 Tableau 2-13 : Valeurs des pKai et pKa2 des o-hbAA et comparaison avec celles obtenues par Ristma ( u = 0.1 (KNO3) ; t =25°C ). Valeurs de ce travail Valeurs déterminées par Ristma o-hbAA pKa2 pKa3 pKa2 pKa3 o-hbAla 8.66 10.96 8.60 10.94 o-hbVal 8.32 11.60 A.(nm) Fig.2-28 : Variation des spectres UV de l'o-hbVal en fonction du pH Valeur du pH du spectre a au spectre b :10.34; 10.43; 10.92; 11.01; 11.14; 11.24; 11.26; 11.52; 11.64; 11.66; 11.86; 12.60. _Sé Mnm) Fig.2-29 : Spectre des différentes formes acido-basiques de ['o-hbVal. spectre rouge ; c~H3hbVal; spectre vert (spectre calculé): o-HhbVal'; spectre bleu: o-hbVals". Chapitre 2. Résultats et discussion_______________________________________________67 2.2.1.4 Etude des systèmes ternaires Cu(Hi : (S.S)-bpp : aa = 1 : 1 : 1. 2.2.1.4.1 Intérêts de l'étude. Puisque le ligand bpp ne forme pas de complexe M : L = 1 : 2 avec le Cu(II) , le système Cu(II)/bpp ne pourra pas créer un effet d'amplification asymétrique. Il est néanmoins intéressant d'étudier les systèmes ternaires Cu(II)/ (S.S)-bpp /aa pour plusieurs raisons qui sont : la détermination de la stéréosélectivité de coordination des acides a-aminés au complexe [Cu((S,S)-bpp)H20]2+ nous permettra d'envisager l'hydrolyse énantiosélective des esters correspondants. De même si les complexes hétéroleptiques formés ne sont pas très stables, alors il sera possible d'envisager une catalyse stereoselective de l'hydrolyse des esters d'acides a-aminés par le complexe [Cu((S,S)-bpp)H20]2*, l'étude de l'influence du substituant phénol de l'amine de l'o-hbAla sur la stabilité et la stéréosélectivité de formation du complexe hétéroleptique et donc sur la stéréochimie du complexe. Cette partie sera effectuée en comparant la constante de formation des complexes diastéroisomères [Cu((S,S)-bpp)o-hbAla] avec celle des complexes hétéroleptiques [Cu((S,S)-bpp)aa] où l'acide aminé sera par exemple l'alanine. Si la coordination de l'ohbAl au complexe [Cu((S,S)-bpp]2+ est tridentate, elle aboutira alors à la formation d'un complexe du type N4O2 idéal pour le Cu(Il), la stabilité de ce complexe pourra alors être plus importante que celle des complexes hétéroleptiques issus de la coordination d'un acide ct-aminé bidentate. Par contre, pour un mode de coordination bidentate de ce composé, il est possible d'envisager que cette constante de formation soit, plus faible que celle de l'alanine car selon les constantes d'acidité des fonctions amines, l'amine secondaire de l'o-hbAla est moins basique et elle engendre des gênes stériques plus importantes, - les complexes ternaires du Cu(II) ont été souvent utilisés comme modèles dans l'objectif de représenter les interactions non covalentes à l'origine de la reconnaissance moléculaire , dans des procédés biologiques mettant en jeu des cations métalliques. Par exemple, les interactions hydrophobes entre la tyrosine des molécules analgésiques avec le groupe imidazole du site récepteur ont été modélisées par l'étude des complexes [Cu(DA)Tyr] (DA : phen, histamine, bpy)85. Dans cet objectif la majorité des systèmes Cu(II)/LA/AA étudiés sont ceux où les ligands AA sont des acides a-aminés qui possèdent des chaînes Chapitre 2. Résultats et discussion_______________________________________________68 aliphatiques (Val, Al, GIy) ou aromatiques ( Tyr, Phe, His) et où les ligands LA présentent au moins un cycle aromatique (His, 1,10-phenantroline, 2,2'-bipy, amide d'acides a- aminés aromatiques). Grâce à la détermination de leur constante de formation86"88, à des études RMN-1H89 ou de DC85'*0", des interactions hydrophobes90 et coulombiennes92, des empilements de cycles aromatiques85,93'95 (avec ou sans transfert de charge) et des liaisons hydrogènes ont pu être mises en évidence. Ces effets conduisent à la stabilisation du complexe ternaire pour lequel une configuration est alors privilégiée. Ils peuvent également conduire à une stéréosélectivité de coordination des acides a-aminés98"100. Dans ce cadre, l'étude des complexes ternaires [Cu((S,S)-bpp)aa]"+(n = 0,1) nous a semblée intéressante pour déterminer si de telles interactions pouvaient exister pour nos complexes et le cas échéant quantifier leur éventuelle influence sur la structure des complexes, sur leur stabilité et sur la stéréosélectivité de formation des complexes ternaires. - Enfin, si cette étude montre une stéréosélectivité de coordination des acides a-aminés alors on pourra envisager d'utiliser ce complexe pour une résolution de leur mélange racémique par Chromatographie101'102. 2.2.1.4.2 Détermination des constantes de formation des complexes ternaires TCu((S.SV bpp)aar(n = 0:n Les constantes de formation des complexes ternaires [Cu((S,S)-bpp)aa]n+ (n = 0, 1), comme nous l'avons déjà souligné dans l'introduction de ce chapitre, ont été calculées par la méthode basée sur la mesure de spectres DC d'une série d'échantillons. Ces échantillons contiennent des concentrations croissantes en acide a-aminé, une concentration en complexe [Cu((S,S)-bpp)H20]2+ constante, leur pH est fixé à IO et leur force ionique est égale à 0.1 (KNO3). Ce mode de détermination a été privilégié au titrage acido-basique car la coordination de l'acide aminé, limitée par la formation de l'hydroxy complexe [Cu((S,S)-bpp)OH]+, est très faible dans les conditions équimolaires du titrage et par conséquent elle a peu d'influence sur la courbe de titrage du mélange. Nous avons calculé la valeur de la constante apparente par le tracé de l'inverse de la différence du signal DC, à une longueur donnée, du complexe [Cu((S,S)-bpp)]"+( n = 1, 2) et de celui du mélange: [Cu((S,S)-bpp)]n+ + n aa, en fonction de l'inverse de la concentration globale en acide a-aminé, pour une longueur donnée dans le visible. Chapitre 2. Résultats et discussion 69 L'intersection de cette droite avec l'axe des abscisses permet de déterminer la constante de formation apparente (Kapp = -1/C )(fig. 2-30). A partir de cette valeur et de celle des constantes d'acidité de l'acide aminé et du complexe [Cu((S,S)-bpp)H20]2+, la constante de formation réelle définie par l'équation ci-dessous est déterminée. K, Cu(S,S)-bpp)H2Or + Haa n" ( n = 0 ou 1) [Cu((S,S)-bpp)aa]m*(m = 0 ou 1) La fonction amine de l'acide aminé aa"" est considérée déprotonnée. H * -ÔTÎ5- -100.00 -50.00 0.00 50.00 100.00 150.00 1/C„(l.mol') 200.00 250.00 300.00 Fig 2-30 : Représentation de 1/Am0 en fonction de l'inverse de la concentration globale en acide a-aminé, pour la détermination de la constante de formation apparente à pH = 10 du complexe hétéroleptique [Cu((S,S)-bpp)L-VaI]+. Les valeurs des constantes de formation des complexes hétéroleptiques [Cu((S,S)- bpp)aa]"+ pour les énantiomères de l'o-hbAla, de l'alanine, de la valine et de la proline ont été ainsi obtenues , leurs valeurs sont indiquées dans le tableau suivant (tableau 2-14). Chapitre 2. Résultats et discussion_______________________________________________70 Tableau 2- 14: Constantes de formation apparentes et réelles de quelques complexes [Cu((S,S)-bpp)aa]"+ (n = 0, 1) (n = 0.1 ; T = 250C ; pH = 10.0). Acide oc-aminé K,pp Kf réelle Kf moyen S* pKa de la fonction amine l'acide a-aminé L-o-hbAla 62 2.07.104 2.90.104 0.55 10.94 D-o-hbAla 112 3.74.10" L-Phe 237 6.5.103 7.65.1O3 1.35 8.90 D-Phe 175 8.8.103 L-VaI 87 3.7.103 3.8.103 0.95 9.40 D-VaI 90 3.9.103 L-Al 93 4.5.10-1 4.5.103 1 9.60 D-Al 93 4.5.103 L-Pro 70 8.2.103 8.0.103 1.03 10.38 D-Pro 68 7.9.103 • S= Kf(L-aa)/Kf(D-aa). Pour les acides a-aminés autre que l'o-hbAla, les valeurs des constantes de formation sont petites par rapport aux constantes déterminées pour d'autres complexes hétéroleptiques du Cu(II) mettant également enjeu des triamines et des acides a-aminés (tableau 2-15). Ce résultat avait déjà été expliqué par la basicité plus grande des fonctions amines du bpp (caractère donneur plus fort) qui augmente la stabilité du complexe [Cu(bpp)H20]2+ mais qui amenuise celle des complexes hétéroleptiques [Cu(bpp)aa]"+ ( n = O1I)71. Chapitre 2. Résultats et discussion 71 Tableau 2-15 : Constante de formation de complexes de Cu(II) et de ligands tridentates et de leurs complexes hétéroleptiques avec certains acides aminés (u, = 0.1 ; T =25°C). Ligand pK, PK2 Log K CuL Log K CuL(aa) Acide aminé (aa) bdpabp 7.49 8.57 10.50 4.92 GIy 4.70 Ala babp 9.00 9.80 14.13 4.47 GIy 4.02 Ala Rac-bpp 9.39 10.14 16.80 3.74 Ala" 3.91 Pro" "^ Ri. Ri < NH HN Avec R1 = R2 = CH3, babp R , =H, R2 = Ph(CH3)CH, bpabp La stabilité de ces complexes dépend également de la basicité des fonctions chélatantes de l'acide a-aminé, de son mode de coordination et de son encombrement. Ces critères influencent aussi la stéréosélectivité de formation des complexes hétéroleptiques [Cu((S,S)-bpp)L-aa]"*. On notera que les complexes formés à partir de l'acide a-aminé modifié o-hbAla possèdent des constantes de formation plus élevées que celles des acides a-aminé bidentates et qu' elles sont en particulier plus fortes que celles associées aux complexes de !'alanine, ce qui suggère que le mode de coordination de l'o-hbAla est différent de celui des acides a- aminés bidentates. On pourrait, dès lors, penser que l'o-hbAla se lie au complexe [CuOw)]"* de façon tridentate pour former un complexe de chromophore N4O2 adéquate au Cu(II). Pour un tel mode de coordination, un modèle moléculaire montre que l'énantiomère L-ohbAla devrait être favorisé. Cependant, cette différence peut s'expliquer par la différence de basicité du groupe amine, de plus le calcul de la stéréosélectivité de Chapitre 2, Résultats et discussion_______________________________________________72 formation des complexes [Cu((S,S)-bpp)o-hbAla] donne un résultat inverse ce qui induit que la coordination de l'o-hbAla n'est pas tridentate. Un acide a-aminé bidentate peut se lier au complexe [Cu(bpp)]n+ (n = 1, 2) de deux façons, la première entraîne la formation d'un plan N4 avec l'oxygène de la fonction carboxylique en position apicale : ce mode de coordination est idéal pour l'effet Jahn Teller. La seconde possibilité correspond à la coordination de l'oxygène en position trans par rapport à la pyridine avec l'azote de l'amine secondaire en position apicale. Dans le cas particulier de l'o-hbAla, une telle coordination pourrait paraître peu favorable pour ce composé qui crée des encombrements importants, cependant cette coordination bidentate permet l'empilement du cycle pyrrolidine de l'auxiliaire chiral et du cycle phénol de l'o-hbAla, des interactions hydrophobes entre ces cycles sont alors possibles. Cet empilement, avantagé en milieu aqueux, pourraient donc privilégier ce mode de coordination. Des modèles moléculaires de ces isomères de géométrie montrent que leur formation respective conduirait à des stéréosélectivités de formation des complexes hétéroleptiques [Cu((S,S)-bpp)aa]"+ inverses. En effet pour le premier mode de coordination, les complexes hétéroleptiques des acides a-aminés de configuration L devraient être avantagés, par contre le second devrait privilégier l'acide aminé de configuration D. A partir de ces modèles moléculaires, on peut également proposer que la présence majoritaire de ce dernier diastéréoisomère en solution engendrera des stéréosélectivités de formation des complexes hétéroleptiques plus élevées car les gènes stériques créées entre les substituants du carbone asymétrique et les cycles pyrrolidines sont plus élevées que celle dues au premier diastéréoisomère. La stéréosélectivité observée pour l'o-hbAla montre que la coordination de son énantiomère de configuration D au complexe [Cu((S,S)-bpp)],i+ est favorisée. Par conséquent, il est probable que cet acide aminé se lie au Cu(II) pour former l'isomère de géométrie où l'oxygène de la fonction carboxylique complète le plan CUN3 et l'azote de la fonction est en position apicale. Ce mode de coordination serait avantagé par un empilement de cycles aromatiques qui stabiliserait le complexe. Pour les autres acides a-aminés que nous avons choisis, on peut penser qu'ils se lient de façon bidentate au Cu(II), pour former l'isomère de géométrie habituel. En effet la valeur de la stéréosélectivité déterminée pour les complexes hétéroleptiques [Cu((S,S)-bpp)Phe]+ montre que la coordination de l'énantiomère de configuration L est favorisée. L'absence d'une stéréosélectivité pour la valine, !'alanine et la proline suggère que les substituants du Chapitre 2. Résultats et discussion_______________________________________________7J carbone asymétrique se trouvent suffisamment éloignés des groupes pyrrolidines de l'auxiliaire chiral bpp. Or ceci n'est envisageable, pour une coordination bidentate, que par la formation préférentielle de l'isomère de géométrie contenant les quatre atomes d'azote dans le plan tetragonal. La reconnaissance de la chiralité du phenylalanine par le complexe [Cu((S,S)-bpp)]n+ peut s'expliquer par l'encombrement du cycle benzyle qui entraîne, lors de la coordination des énantiomères, des contraintes stériques avec les cycles pyrrolidines suffisamment différentes pour que la formation du complexe soit privilégiée pour l'un des énantiomères (L-Phe). Pour la valine, !'alanine et la proline étant donné que les constantes de formation de leurs complexes diastéréoisomères sont similaires, on peut dès lors penser que les groupes méthyles, isopropyle et -(CHiii- ne créent pas de gènes stériques suffisamment différents pour qu'une différenciation de l'énantiomère puisse être effective. Il est probable que cette absence de reconnaissance chirale est due au cycle chelate planaire des acides aminés103. On notera que l'ordre croissant des constantes de formation des complexes hétéroleptiques de la valine, de l'alanine et de la proline suit celui de la basicité de leur fonction amine (tableau 2-13). Les complexes du phenylalanine font exception à cette règle, il est difficile d'expliquer l'origine de cette différence, on peut éventuellement suggérer l'existence d'interactions hydrophobes ou de liaisons hydrogènes pour expliquer sa stabilité un peu plus importante. Cette étude a confirmé que la coordination des acides a-aminés au complexe [Cu((S,S)- bpp)H2Û]2+ est plus faible que celle observée pour d'autres complexes hétéroleptiques du Cu(II) mettant en jeu des triamines et des acides a-aminés. Ce résultat est adéquate pour envisager une catalyse de l'hydrolyse des esters des acides a-aminés avec le complexe [Cu((S,S)-bpp)H20]2+. Une stéréosélectivité de cette catalyse ne pourra être envisagée pour un acide a-aminé naturel que si les substituants du carbone asymétrique sont suffisamment encombrants, la stéréosélectivité de formation des complexes hétéroleptiques, pour ces acides aminés, étant essentiellement régies par des différences de gènes stériques. Pour les esters de l'o-hbAla une catalyse stereoselective pourra également être envisagée. Il est possible de prévoir pour ce composé de contrôler la stéréosélectivité de l'hydrolyse de son ester en modifiant la polarité du solvant. En effet, notre étude suggère que la stéréosélectivité que l'on observe est initiée par des interactions hydrophobes entre les cycles aromatiques, celles-ci sont privilégiées dans un milieu hydrophile car les répulsions Chapitre 2. Résultats et discussion_______________________________________________74 solvant-groupe aromatique sont une force motrice, mais il est possible de penser que l'utilisation d'un solvant moins polaire pourrait réduire cette interaction en les remplaçant par des interactions plus fortes avec le solvant. Les diastéréoisomères de configuration réciproque G1N4O et CuN4O2 pourrait alors se former et la stéréosélectivité s'inverser. 2.2.1.4.3 Conclusion. Cette étude a donc montré que des interactions non liantes pouvaient régir la configuration d'un complexe hétéroleptique et par conséquent sa stéréosélectivité. L'observation de cette propriété avec le bpp, sur la base de nos données actuelles, semble requérir que le groupe amine de l'acide aminé soit secondaire et que son substituant puisse établir une interaction plus ou moins stabilisante avec le ligand auxiliaire. A partir de ces résultats, l'utilisation du [Cu((S,S)-bpp)H20]2+ comme agent de résolution de mélange racémique d'acides aminés pourra éventuellement être effective pour quelques acides aminés de structure voisine de celle du Phe tel que le Tyr ou le Trp et pour les o- hbaa. Malgré la possibilité d'une reconnaissance chi raie de certains acides aminés par le [Cu((S,S)-bpp)H20]2+, il nous a semblé intéressant, avant d'effectuer des études cinétiques, d'étudier un système pouvant induire une amplification asymétrique. Etant donné que la stéréosélectivité de formation des complexes [M(bpp)2]2+ est maximale et positive pour le Ni2+, nous avons choisi d'étudier les système Ni(II)/bpp/aa. Chapitre 2. Résultats et discussion_______________________________________________75 2.2.1.5 Etude des systèmes ternaires Ni(II) : meso-bpp : acide g-aminé =1:1:1. 2.2.1.5.1 Intérêt de l'étude Nous avons choisi d'effectuer l'étude des systèmes Ni : meso-bpp : acide a-aminé avant ceux mettant en jeu le ligand auxiliaire optiquement pur afin de déterminer la méthode la plus adaptée pour le calcul des constantes de formation des complexes hétéroleptiques. Ce travail préliminaire nous permettra également de déterminer le mode de coordination des o-hbaa au complexe [Ni(meso-bpp)(H20)3]2+ . Pour cela la comparaison des constantes de formation des complexes hétéroleptiques [Ni(meso-bpp)o-hbaa] avec celles des complexes mixtes d'autres acides aminés sera effectuée. 2.2.1.5.2 Détermination des constantes de formation des complexes rNifo-HhbaaifH^O^r. rNi(o-hbaa)(H?OÌ,l et rNi(o-hbaal212'. Pour déterminer les constantes de formation des complexes ternaires [Ni(meso-bpp)aa]2+, il est indispensable de connaître celle des complexes [Ni(HBa)(H2O)n]"1* (n = 3ou4,m = 2 ou 1), [Ni(aa)(H20)„],n* (n = 2 ou 3, m = 1 ou O) et [Ni(aa)2(H20)I,]m- (n = 2 ou O, m = O ou 2) car ces espèces peuvent se former en solution. Leur formation peut influencer la courbe de titrage des mélanges équimolaires Ni2+ : bpp : aa, cette influence dépend de la valeur de leur constante de formation par rapport à celles des complexes [Ni(meso-bpp)(H20)3]2\ [Ni(meso-bpp)2]2+ et du complexe ternaire. Pour le cas des acides ct-aminés tels que Phe, His, Ser et pour l'histamine les valeurs utilisées sont celles de la littérature'04. Par contre pour les o-hbVal nous les avons calculées par le lissage de courbes de titrage obtenues à partir de la valeur de pH d'une série d'échantillons. Ces échantillons se composent de concentrations fixes en o-hbVal et en Ni2+ et d'une concentration croissante en NaOH, leur force ionique est maintenue à 0.1 par du KNO3. Une description précise de leur préparation est donnée dans la partie expérimentale. Pour valider notre méthode, nous avons déterminé les constantes de formation des complexes [Ni(c-HhbAla)(H20)4f, [Ni(O-M)AIaXH2O)3] et [Ni(o-hbAla)2]2' et comparé nos valeurs à celles déterminées par Ritsma82(tableau 2-16). Leur similitude valide notre Chapitre 2, Résultats et discussion_______________________________________________7Ü méthode et son utilisation pour le calcul des constantes de formation des complexes de l'o- hbVal. Les valeurs des différentes constantes déterminées sont indiquées dans le tableau 2-15. Tableau 2-16 : Constantes de formation des complexes [Ni(o-Hhbaa)(H20)4]+, [Ni(o-hbaa)(H20)3] et [Ni(o-hbaa)2]2- (u = 0.1 ; t = 250C). o-hbaa Kf([Ni(o-Hhbaa)(H20)4]+) Kf([Ni(o-hbaa)(H20)3]) Kf([Ni(o-hbaa)2]2) o-hbAla 1.5.104 9.5.10* 1.106 o-hbAla Ristma 1.74.10" 1.10* 1.106 o-hbVal 9.25.10J 7.25.108 4.103 On peut noter que les complexes [Ni(o-HhbAlaXH20)4]+ et [Ni(o-hbAla)(H20)3] de l' o- hbVal sont un peu moins stables que les complexes de l'o-hbAla ce qui peut correspondre à la différence de basicité de leur fonction phénol. Pour les bis complexes, cette différence de stabilité est plus élevée, la plus faible stabilité des complexes de l'o-hbVal peut ici être expliquée en postulant que les contraintes stériques intramoléculaires qu'ils engendrent sont plus importantes. Cette hypothèse reste difficile à prouver étant donné que 15 diastéréoisomères sont possibles pour chaque bis complexe [Ni(o-hbaa)2]. 2.2.1.5.3 Détermination des constantes de formation globales des complexes ternaires fNifmeso-bppVaaï^O^l^ (D = OQnIl. Pour déterminer les constantes hétéroleptiques des complexes [NiCmeso-bppXaaX^O^]"* , nous avons effectué le lissage des courbes de titrage de mélanges équimolaires de Ni2+, meso-bpp et aa. Pour obtenir ces courbes, deux méthodes sont envisageables, la première correspond à des ajouts progressifs d'un volume exact de NaOH de concentration connue au mélange donné, le relevé du pH se fait immédiatement après un ajout. Cette méthode n'est valable que pour les systèmes labiles. L'autre méthode est appliquée pour les systèmes inertes, elle consiste à préparer des échantillons de concentrations identiques en ligands et en cation métallique mais de concentration croissante en NaOH. Le pH relevé est celui qui correspond à la stabilisation thermodynamique. Chapitre 2. Résultats et discussion_______________________________________________77 Pour obtenir une courbe de titrage correcte des mélanges équimolaires Ni2+ : meso-bpp :aa, la seconde méthode doit être choisie, le Ni2+ étant peu labile. Le lissage des courbes obtenues a été effectué à l'aide d'un programme basic élaboré par K.Bemauer, les constantes de formation globales des complexes hétéroleptiques de l'o- hbAla, Phe, Ser, His et de !'histamine ont pu ainsi être déterminées (tableau 2-17). Tableau 2-17 : Constantes de formation globales des complexes hétéroleptiques [Ni(meso-bpp)(aa)(H20)„]',+ (n = 0 ou 1), u = 0.1 et t = 250C. P= {[Ni(meso-bppKaa)(H20)„],,+} /([Ni2+].[meso-bpp].[aa]) aa Kf ([Ni(meso-bpp)(H20)3n ß ([Ni(meso-bpp)(aa)(H20)„]n*) Phe 1.15.10" 1.15.10'" Ser 1.15.10" 3.10'" Histamine 1.17.10" 1.10" His 1.15.10" 1.25.10" o-hbAla 6.10'u 6.5.10" o-hbVal 1.10" 8.5.10" Les complexes hétéroleptiques du Ni2+ possèdent des constantes de formation relativement élevées comparées à ceux du Cu2+ (3d9). Ceci peut s'interpréter par le fait que la configuration électronique du Ni2* (3d8) favorise d'avantage la formation d'une géométrie octaédrique : les liaisons apicales peuvent alors être plus fortes. On notera que les o-hbaa forment des complexes hétéroleptiques du Ni(II) nettement plus stables que ceux issus de la coordination des acides ct-aminés bidentates, ce qui suggère que les o-hbaa sont ici tridentates. Cette coordination peut permettre la formation de quatre isomères de géométrie, selon la disposition du cycle à 5 du ligand par rapport aux cycles pyrrolidines du meso-bpp et la configuration de l'azote secondaire. L'isomère de géométrie le plus stable est celui qui possède le cycle à 5 chaînons du côté des cycles pyrrolidines et la configuration de l'atome d'azote opposée à celle du carbone asymétrique, les gênes stériques sont alors moins importantes. On peut également noter que la constante globale de formation du complexe [Ni(meso- bppXo-hbVal)] est huit fois plus petite que celle du complexe [Ni(meso-bppXo-hbAla)]. Cet écart peut être dû à la différence de basicité des fonctions chélatantes des o-hbaa et Chapitre 2. Résultats et discussion_______________________________________________28 d'encombrement. Les valeurs proches des constantes de formation des complexes [Ni(o- hbaa)(H2(%] suggèrent que la différence de basicité des fonctions phénolate et amine doit avoir une influence minime sur cet écart. Il est donc probable que celui soit essentiellement dû à une différence de gênes stériques. Dans le complexe [Ni(meso-bpp)(His)(H20)]+ , l'histidine ne peut pas présenter une coordination tridentate faciale car la rigidité structurale du ligand auxiliaire meso-bpp impose une coordination périphérique. Par conséquent l'histidine ne peut être que bidentate. Elle peut alors se lier au cation métallique de deux façons : le premier mode de coordination met à contribution l'atome d'azote de l'amine et l'un des atomes d'azote du cycle imidazole, le second cycle chélatant envisageable met à contribution l'atome de l'azote de l'amine primaire et l'un des atomes d'oxygène de la fonction carboxylique. Pour chacun de ces deux modes deux diastéréoisomères sont possibles selon la disposition du cycle chélatant par rapport aux cycles pyrrolidines. La valeur de la constante de formation globale du complexe hétéroleptique [Ni(meso- bpp)(His)(H20)]+ possède une valeur similaire à celle du complexe issu de la coordination de l'histamine ce qui permet de penser que l'histidine se coordine de façon similaire à 1'histamine et par conséquent qu'elle met à contribution les deux atomes d'azote pour se lier au Ni(II). Quatre isomères de géométrie sont alors possibles selon la position du cycle chélatant par rapport aux cycles pyrrolidines du bpp et selon la position de l'atome d'azote de l'amine primaire en fonction de la pyridine. Des cristaux violets du composé [Ni(meso-bpp)(histamine)Cl](C104) de géométrie octaédrique ont été obtenus par concentration d'une solution alcoolique (methanol) équimolaire de Ni2+, H2.meso-bpp(004)2 et histamine.2HCl. L'analyse cristallographique de ces cristaux montre que l'histamine coordine l'atome d'azote de l'amine primaire en position trans par rapport à la pyridine du bpp et l'atome d'azote tertiaire du cycle imidazole en position apicale (fig.2-31). Contrairement à ce que nous pouvions envisager, le cycle chelate se trouve du même côté des cycles pyrrolidines du meso-bpp, on peut penser que le chlorure situé en position trans demande plus d'espace que l'azote de l'imidazole. Bien que les structures à l'état solide et en solution peuvent être différentes, il est possible de penser que les atomes de coordination de l'histamine et donc ceux de l'histidine mis à contribution dans la structure à l'état solide soient les mêmes en solution. Par contre on peut supposer que la position du cycle chélatant par rapport aux cycles pyrrolidines est en équilibre entre les deux isomères possibles. Enfin, cette analyse structurale confirme la structure octaédrique de ces complexes hétéroleptiques. Chapitre 2. Résultats et discussion 11 Fig.2-31 : Structure du complexe [Ni(meso-bpp)(histamine)Cl]+. Les constantes de formation globales des complexes hétéroleptiques du Ser et du Phe sont de valeur voisine et les plus faibles de la série, ce qui suggère que leur mode de coordination est bidentate. La coordination de ces ligands peut conduire à la formation de quatre isomères de géométrie selon la position de l'atome d'azote par rapport au plan formé par les trois atomes de coordination du meso-bpp et la disposition du cycle chelate de l'acide a-aminé par rapport aux cycles pyrrolidines du meso-bpp. Les spectres d'absorption UV-Visibles des complexes octaédriques du Ni2+ peuvent se caractériser par une bande fine située vers 770nm qui est attribuée à une transition de spin interdite63. Cette bande fine est présente pour tous les spectres de nos échantillons utilisés pour le tracé de la courbe de titrage du système Ni2* : meso-bpp : Phe =1:1 :l(fig 2-32), on peut donc penser que certains des complexes présents en solution possèdent une structure octaédrique. Les premiers spectres, jusqu'au pH 5.87, sont attribués à la formation du complexe [Ni(meso-bpp)(H20)3]2+, cette évolution avait déjà été observée lors de l'étude de ce complexe. Ce spectre se caractérise par trois bandes dans le domaine du visible dont l'une correspond à la bande fine située à 747nm. Les maxima des deux autres bandes sont localisés à 853 et 585nm. A partir du pH 6.99, le spectre de l'échantillon présente une Chapitre 2. Résultats et discussion_____________________________________________._______SS nouvelle bande fine à 768nm, l'apparition de cette bande correspond à celle du signal DC dans le domaine du visible (fig.2-33), La seule espèce chirale pouvant induire un signal DC est le L-Phe qui, présent seul dans le milieu, absorbe dans le domaine UV, l'apparition de ce signal dans le domaine du visible ne peut donc correspondre qu'à la coordination de cet acide a-aminé au complexe [Ni(meso-bppXH20)]]2* pour former le complexe hétéroleptïque octaédrique (Ni(meso-bpp)(L-Phe)(H20)]*. Ce signal DC témoigne également de la coordination bidentate du ligand. 1 38 0.6 A 3 4 32 0 450 SSO 650 750 850 X (ryn) Fig 2-32 : spectres UV-Visibles du mélange équimolaire Ni2* : meso-bpp : L-Phe en fonction pH. Couleur du graphe : pH , bleu foncé : 4.22, vert foncé : 5.17, ocre: 5.85, rouge: 7.00, orange; 11.03, vert pointillé: 11.71, noir pointillé :11.96, bleu ciel pointillé :12.25, bleu foncé pointillé : 12.40. Le signal DC que l'on associe au complexe hétéroleptique se caractérise par trois bandes, dont l'une, d'ellipticité molaire négative, se situe au delà de SOOnm, les maxima des deux autres bandes se situent à 583 et 386 nm. Au pH 6.99, les deux complexes [Ni(meso-bpp)(H;0)j]2* et [Ni(rneso-bppXL-PheXH20)]* sont les espèces majoritairement présentes en solution. Au delà de ce pH et jusqu'au pH 11.71, l'intensité des bandes DC augmente et on noie l'absence de la bande fine attribuée au complexe [Ni(rnesQ-bppXH20)3]:*, on peut donc penser que sa concentration diminue et devient négligeable (pKa - 9.94) et que celle du complexe ternaire augmente. Dès la valeur Chanitrc 2. Résultats et discussion_____________________________________________Ii de pH 11.03, on observe l'apparition d'une bande d'absorption à 462nm, celle-ci est attribuée au complexe carré plan [Ni(meso-bpp)OH]' qui se forme au détriment du complexe hétéroteptique. La formation de ce complexe des le pH 1 \ .96 dévier« prédominante, elle se caractérise par une diminution de l'intensité des bandes DC et de celle des bandes du visible attribuées au complexe hétèroleptique et par l'augmentation de l'intensité de ta bande qui le caractérise. Mnml Fig 2-33 : Spectres DC du mélange équimolaire Ni2* : meso-bpp : L-Phe, en fonction du pH.Couleur du graphe: pH, ocre: 5.85, rouge: 7.00, orange: 11.03. vert :11.71, noir : 11.96, bleu foncé : 12.12, bleu ciel. Ces données spectrales mettent en évidence la coordination bidentate du L-Phe au complexe [Ni(meso-bpp)(HjO)i]24 qui conduit au complexe hétèroleptique oclaédrique [Ni(meso-bppX L-PtIeXH2O)]* dont la formation est limitée par celle du complexe carré plan [Ni(meso-bpp)OH]\ [NiCmeso-bppXHiOh]2* + L-Phe == [Ni(meso-bpp)(L-PbeMH20)]* + 2HjO [Ni'meso-bppM H2O)3]1" + H2O [Ni(meso-bpp)OH]* +H3O' + 2H2O Chapitre 2. Résultats et discussion_______________________________________________82 Une évolution similaire des spectres d'absorption UV-Visibles des mélanges Ni2+ : meso- bpp : aa avec aa correspondant à l'His, le Ser et !'histamine, en fonction du pH, a pu être observée, seul le pH où apparaît la bande d'absorption du complexe carré plan [Ni(meso- bpp)OH]+ varie en fonction de la stabilité du complexe ternaire. Ces spectres permettent également d'attribuer aux complexes hétéroleptiques de ces acides ct-aminés une configuration octaédrique. 2.2.1.5.4 Conclusion. Cette étude a permis de mettre en évidence que la formation des complexes hétéroleptiques [Ni(bpp)(aa){H20)n]"+ (n = 0 ou 1) est lente et que par conséquent le tracé de la courbe de titrage des mélanges équimolaires Ni2+ : (S,S)-bpp : aa nécessite la réalisation d'une série d'échantillons comme nous l'avons décrit précédemment. Elle a également mis en relief la structure octaédrique des complexes ternaires. Il est possible de penser que la coordination tridentate des o-hbaa mise en évidence par ce travail pour les complexes [Nï(meso-bpp)(o-hbaa)] sera également celle observée pour les complexes [Ni((S,S)-bpp)(o-hbaa)] , la basicité du meso-bpp et du (S,S)-bpp étant peu différente et l'encombrement créé par le (S,S)-bpp pouvant être moins important. 2.2.1.6 Etude des systèmes ternaires Ni24, : (S.SÎ-bpp : o-hbaa = 1:1:1 2.2.1.6.1 Intérêt de l'étude Nous avons démontré précédemment que le système Ni2+ : bpp pourrait conduire à une amplification asymétrique notable au cours d'une réaction, car la stéréosélectivité positive de formation des complexes [Ni(bpp)2]2+ est très élevée (S = 98). Dans l'objectif de déterminer si le complexe [Ni((S,S)-bpp)(H20)3]2+ a la capacité de créer une reconnaissance chirale d'un ester d'acide a-aminé, nous avons choisi d'étudier les complexes [Ni((S,S)-bpp)(L-aa)(H20)n]n+ et [Ni((S,S)-bpp)(L-aa)(H20)„]n+ et de déterminer leur constante de formation. Une stéréosélectivité de l'hydrolyse des esters des acides a-aminés sera envisageable si ces constantes diffèrent. Chapitre 2. Résultats et discussion_______________________________________________SB Nous avons choisi d'étudier en particulier les complexes hétéroleptiques des o-hbaa. L'étude précédente accorde à ces ligands une coordination tridentate qui conduit à une stabilisation des complexes ternaires plus élevée que celle observée pour les ligands bidentates. Si on postule que la géométrie de l'état de transition est proche de celle du complexe [Ni((S,S)-bpp)(aa)(H20)]2+, on peut alors penser que la cinétique de l'hydrolyse des esters o-hbaa en présence du complexe [Ni((S,S)-bpp)(H20)4]2+ sera plus rapide que celle que l'on pourrait observer pour un ester bidentate : ceci reste vrai tant que les mécanismes de l'hydrolyse des acides oc-aminés bidentates et tridentates sont les mêmes. Le résultat de cette étude permettra également de déterminer les conditions optimales pour une stéréosélectivité de l'hydrolyse des esters d'acides ot-aminés. 2.2.1.6.2 Détermination des constantes globales de formation des complexes hétéroleptiques rNi(TS.SVbppto-hbaa1. Le calcul de ces constantes s'effectue selon la méthode proposée à partir de l'étude des complexes ternaires du [Ni(meso-bpp)(aa)(H20)„],l+ ( n= 0 ou 1). Le lissage de la partie de la courbe de titrage permettant le calcul de la constante de formation du complexe hétéroleptique [Ni((S,S)-bpp)(L-o-hbala] est représenté ci-contre (fig.2.34, p84). Ce lissage est effectué à l'aide d'un programme réalisé par K.Bernauer. Les différentes valeurs des constantes globales de formation ainsi que les valeurs de stéréosélectivité sont indiquées dans le tableau suivant (tableau 2-18). La stéréosélectivité S est égale à ß([Ni((S,S)-bpp)(L-o-hbaa)])/ ß([Ni((S,S)-bpp)(D-o- hbaa)]. P = {rNi((S,S)-bpp)(aa)(H20)nr+} /([Ni2+].[(S,S)-bpp].[aa]) Tableau 2-18 : Constantes globales de formation des complexes [Ni((S,S)-bpp)(o-hbaa)], jx, = 0.1 et t = 25°C.(valeurs moyennes) o-hbaa Kf([Ni((S!S)-bpp)(H20)3]") ß ([Ni((S,S)-bpp)(o-hbaa)]) S L-o-hbAla 2.13.10" 2.9.1019 2.19 D-o-hbAla 2.13.1011 1.32.1019 L-o-hbVal 2.13.10" 1.27.1018 1.42 D-o-hbVal 2.13.10" 9.10" Chapitre 2. Résultats et discussion J4 1.5 1.7 1.9 2.1 2.3 2.5 2.7 2.9 3.1 3.3 Nb d'équivalents de NaOH 3.5 3.7 3.9 4.1 Fig.2.34 :Lissage d'une partie de la courbe de titrage du mélange équimolaire Ni2+ : S1S- bpp :L-o-hbAla =1 :1 :1. [Ni2+] = 1.01.10"3M, [(S.S)-bpp] = 1.00.10"3M, [L-o- hbAla] = 9.72.10"1M, [NaOH ] = 0.01M.[NaOH] = 0.01M, 1 équivalent = 1.10"3 M. KKjrNi((S,S)-bppXH20)3]2+) = 2.13.10u, ß ([Ni((S,S)-bpp)(L-o-hbAla)]) = 2.9.1015 Les valeurs des constantes globales de formation des complexes [Ni((S,S)-bpp)(o-hbaa)] sont plus élevées que celles déterminées pour le complexe [Ni(meso-bpp)(o-hbaa)]. Cette différence qui est environ égale à un facteur 2 peut être expliquée par la différence de stabilité des complexes [Ni(meso-bpp)(H20)3]2+ et [Ni((S,S)-bppXH20)3]2+, le rapport de leur constantes de formation est environ égale à 2. Contrairement à ce que nous pouvions attendre la stéréosélectivité de formation des complexes ternaires de Po-hbVal est plus faible que celle des complexes ternaires de l'o- hbAla. L'augmentation de l'encombrement peut avoir deux effets, le premier est d'augmenter la reconnaissance chirale, l'autre est d'entraîner une diminution de l'affinité entre le complexe [Ni((S,S)-bpp)]2+ et le ligand ce qui peut alors se traduire par une diminution de la constante de formation et par des liaisons métal-atome de coordination plus importantes, qui permettent de limiter les gênes stériques mais aussi la reconnaissance chirale. Pour les complexes de [Ni((S,S)-bpp)(o-hbVal)] on peut penser que Chapitre 2, Résultats et discussion_______________________________________________85_ l'encombrement de l'isopropyle plus important que celle du méthyle de o-hbAla se manifeste par le second effet. On notera également que la stereoselective de formation des complexes [Ni((S,S)-bpp)(o- hbAla)] est inversée par rapport à celle des complexes [Cu((S,S)-bpp)(o-hbAla)] : jci la coordination de l'énantiomère de configuration L est favorisée. Cette inversion est en relation avec le changement du mode de coordination de l'o-hbAla : une coordination tridentate favorise l'énantiomère de configuration L (fig.2.35), une coordination bidentate, permettant une superposition des cycles aromatiques des deux ligands (S.S)-bpp et o- hbAla, favorise l'énantiomère de configuration D. La stéréosélectivité est donc ici contrôlée par la géométrie privilégiée du cation métallique. (D (II) Fig 2.35 : Représentation schématique des complexes [Ni((S,S)-bpp)(D-aa)(H20)]+ (I) et [Ni((S,S)-bpp)(L-aa)(H20)f (II) 2.2.1.6.3 Conclusion Une stéréosélectivité de l'hydrolyse des esters de l'o-hbAla est donc envisageable en présence du complexe [Ni((S,S)-bpp)(H20)3]2+. Selon les courbes de titrage (fig 2.36), la stéréosélectivité pourra être maximale pour un pH compris entre 7 et 8.5 . Pour l'étude de la cinétique, on choisira un pH proche de 7.25 pour éviter une catalyse secondaire basique par OH" et une formation importante du complexe [Ni((S,S)-bpp)(o-hbAla)] qui diminuerait l'effet de catalyse. Chapitre 2. Résultats et discussion 86 111 10.5 10 9.5 9 -6.5 - ----- ------ ----- -------^X*----------- - - ------ -- ----- J- ------ 8 -pH 7.5 ------- ... _ ------ - - xï^ 7 - .- - ¦ - jlJ-"— ...... --......- 6.5 6 5.5 5 4.5 ------- ----------- j^ — ----- - ------------ ..__ . . -------- 0 1 2 3 4 ! Nb d'équivalent de NaOH Fig.2-36 : Courbes de titrage des mélanges équimolaires Ni2+ : (S.S)-bpp : L-o-hbAla (-) et Ni2+: (S.S)-bpp: D-o-hbAla (x) ([Ni2+] = 1.10"3M), [NaOH] = 0.01 M, concentration correspondant à 1 équivalent = 1.10"3M Chapitre 2. Résultats et discussion M 2.3 Amplification asymétrique dans la reaction d'hydrolyse des esters methylioues des acides a-amines. 2.3.1 Etude cinétique de la reaction. L'étude cinétique de la réaction, comme nous l'avons déjà souligné dans l'introduction, a deux objectifs, le premier est de vérifier que le système M/ligand auxiliaire choisi entraîne la stéréosélectivité de la réaction, le second est de vérifier que le complexe [M(L)] entraîne une accélération ou une catalyse de la réaction. L'effet d'amplification asymétrique sera d'autant plus important que l'accélération sera élevée. L'étude de la cinétique de l'hydrolyse des esters méthyliques de certains acides a-aminés (Ala, Val) en absence et en présence du complexe rac-[Cu(bpp)H20]2+ montre que celui-ci entraîne qu'une très faible accélération de l'hydrolyse. Ce fait signifie que l'énergie d'activation nécessaire pour atteindre l'état de transition rac-[Cu(bpp)EMaa]2*'* est peu différent de celle de l'état de transition de l'hydrolyse non catalysée. On peut penser que les complexes [Ni((S,S)-bpp)(H20)3]2+ permettront une accélération plus importante, si on fait toujours l'hypothèse que la géométrie de l'état de transition [Ni((S,S)-bpp)EMaa]n+'# (n = 2 ou 1) sera proche de celle des complexes [Ni((S,S)- bpp)(aaXH20)„]',* (n = O ou 1) qui sont plus stables que les complexes [Cu((S,S)-bpp)aa]n+ (n = O ou 1). L'étude cinétique de l'hydrolyse des esters d'acides aminés et en particulier ceux des o-hbaa en absence et en présence du complexe [Ni((S,S)-bpp)(H20)3]2+ ainsi que les tests d'amplification asymétrique n'ont put-être effectués durant ce travail par manque de temps. Chapitre 3, Partie expérimentale________________________________________________88 3. PARTIE EXPERIMENTALE 3.1 generalites 3.1.1 Produits utilises H4cdta : Trans-1,2-diaminocyclohexane-N,N,N',N'-tetraacetic.monohydrate. 99%, Aldrich. Sephadex SP-25, QAE SP-25 : Amersham Pharmacia Biotech. K-hpthalate, L-tartrate, HClO4 à 70%, NaHCO5, Na2CO3, H3BO3, KNO3, CuS04.6H20 : puriss p.a, Fluka. Acides a-aminés, chlorhydrates des esters méthyliques des acides a-aminés, Pd/C : puriss, Fluka. Salicylaldéhyde, N-benzyldiméthylamine, Ni(CH3C02)2.4H20, Pd(CH3C02)2 : purum, Fluka. CNBH3Na : pract, Fluka. CCM: Alugram Sil G/UV 254, épaisseur: 0.25mm, gel de silice 60 avec indicateur de fluorescence, Macherey-Nagel (>.=254nm). HCl (0.1 M), NaOH (0.1 M) : Titrisol, Zn(CH3C02)2.2H20: puriss: Merck. CH2Cl2, éthanol: solvants techniques distillés une fois. Methanol et éther anhydres : solvants techniques traités selon les méthodes habituelles de laboratoire. Solvants deutérés(CD3OD, D2O, CDCl3) : Cambridge Isotope Laboratories. 3.1.1 Appareils utilises Méthode d'analyse Appareil utilisé Titrages acido-basiques Station : Potentiograph E536; 655 IX)SIMAT : Metrohm Spectrophotométrie CARY IE: Varian Spectropolarimétrie Spectropolarimeter JASCO-500 Polarimetrie Polarimeter 241 : Perkin Elmer RMN Avance 400 MHz Brucker IR FT-IR spectrometer 1720X Mesure de pH 713 pH meter : Metrohm. Chapitre 3. Partie expérimentale________________________________________________89 3.1.3 Preparation des solutions Toutes les solutions sont préparées à partir d'eau bidistillée et dégazée. Les titrages nécessitant l'adjonction de faibles volumes de titrant (<5ml) sont réalisés à l'aide de la station de titrage citée à la page précédente. Les concentrations exactes des solutions de NaOH préparées au laboratoire sont déterminées par titrage de masses précises de KHphtalate. Les échantillons sont préparés dans des tubes hermétiques SOVIREL de 10ml. 3.2 Synthese des licands. 3.2.1 Preparation du Perchlorate dihydroceno-bis-(pvrrolidin-2-vl)-2.6- PYRlDlNE fH7bPP(CIOA>). 3.2.1.1 Réduction du bis(dihvdro-3.4-pvrrol-2H-vl-5y2.6-pyridine (bdpp) et préparation du complexe ICuIbPp)H7Ol(ClO,.); à partir du mélange des diastéréoisomères méso (YR.S)-bPP) et racémique du bpp ((R.R)-bpp ;(S.SV- bpjBl. bdpp nrso-bpp (R,S-bpp) racémque-bpp (R,R-bpp) La synthèse du bdpp est effectuée selon le mode opératoire décrit par F.Gretillat72 (fig.2- 17 p43). La réduction du bdpp a été effectuée de la manière suivante : Dans un ballon d'un litre, 2.54g du produit brut (1.19.10"2 mole) sont dissous dans 500ml d'éthanol. Sous flux d'azote, 3 équivalents de NaCNBH3 (3.58.10"2 mole, m = 2.21g) sont additionnés. Le mélange est ensuite porté à une valeur de pH inférieure à 4 par ajout de HCl concentré, il se forme alors un précipité blanc. Le milieu est ensuite maintenu quatre heures sous agitation à température ambiante et son évolution est suivie par RMN 1H (protons aromatiques). Chapitre 3. Partie expérimentale________________________________________________90 RMN 1H du bdpp (200MHz : CDCh : pprrO : 2.04(q,4H) ; 3.15 (t,4H) ; 4.14(t,4H) ; 7.80(t,lH);8.13(d,2H). RMN 1H du bpp (200MHz: CDCh: pprrO : 1.74(m,2H); 1.85(q,4H); 2.20(m,2H) ; 2.60(s,2H) ; 3.00 (m,2H) ; 3.22(m,2H) ; 4.22(t,2H) ; 7.17(d, 2H) ; 7.58(t,lH). Dès l'absence du bdpp , le milieu est dilué par ajout de 100ml d'eau et le pH est porté à une valeur supérieure à 12 par addition de NaOH : les fonctions amines du bpp sont totalement déprotonnées. Le bpp est alors récupéré par extraction au CH2Cl2 (Vol : 150mlx3). Les phases organiques (CH2Cl2 et EtOH) sont regroupées et lavées par de l'eau saturée en NaCl (Vol : 100mlx3) et séchées sur MgSÛ4 anhydre. Après filtration , le solvant est évaporé et le résidu est séché à la pompe à palettes. Le brut de bpp obtenu (2.03g ;9.67.10"3mol) est dilué dans 500 ml d'eau et 300 ml de CUSO4 à O.OSmol.l"1 sont additionnés (1.55 équivalent), le tout est ajusté à pH 12 avec une solution de NaOH. Lors de cet ajout la solution devient immédiatement bleu foncé, cette couleur est caractéristique de la formation du complexe plan carré [Cu(bpp)OH ]+. L'excès de Cu2+ précipite sous la forme de Cu(OH)2. Le milieu est maintenu une nuit sous agitation à température ambiante et est ensuite filtré sur célite. Le pH du filtrat est abaissé en dessous de 6.3 par du HCIO4 à 10%, l'aqua- complexe est alors majoritairement présent en solution (pK»;™») = 8.29 ; pK,^, = 8.49)83. La concentration est ensuite déterminée par spectrophotométrie (e63o„m= 134)83. Nombre de moles de [Cu(bpp)H20]2+ = 5.15.10"3 ; Rendement = 53%, par rapport au bpp brut. Cette solution est ensuite passée sur une colonne (h = 125cm;0 = 7 cm) contenant la phase cationique SP-25 chargée en Na+, le complexe cationique [Cu(bpp)H20]2+ se fixe sur la résine. La colonne est ensuite lavée avec deux litres d'eau déminéralisée : cette étape permet d'éliminer les sous-produits anioniques et neutres. Le complexe est élue par une solution de tampon carbonate ( [NaHCOs] = [Na2COs] = 0,2M; pH = 10,30), il se forme alors le complexe hétéroleptique neutre [Cu(bpp)COî] (cf. p44-53). L'éluat récupéré est porté à pH 4.50 par du HCIO4 à 10% et dégazé dans l'objectif d'éliminer le dihydrogénocarbonate (pK»i= 6.40). La concentration de la solution est à nouveau déterminée par spectrophotométrie. Chapitre 3. Partie expérimentale________________________________________________21 Nb de moles de [Cu(bpp)H20]2+ :4.95.10'3; Rendement de la purification = 96% ; Rendement global : 41%, par rapport au bdpp. Le mélange de rac-[Cu(bpp)H20]2+ et [Cu(meso-bpp)H20]2+ peuvent être isolés sous la forme de Perchlorates en concentrant la solution. 3.2.1.2 Dédoublement des diastéréoisomères fCu(meso-bpp)H;012* et rac- fCufbpplH,012*. Une solution contenant le mélange des diastéréoisomères (2.10"3 M ; 200ml ; 0.200g de [Cu(bpp)H20](ClO4)2 ; pH = 5-6) est passée lentement sur une colonne (h = 60cm ;0 = 4.8 cm) contenant une phase cationique SP-25 chargée en Na+. Pour que la séparation soit effective, le complexe doit se déposer de façon régulière sur environ 0.5cm de hauteur. La solution est pour cette raison fortement diluée et le débit de l'écoulement est lent. La phase est ensuite rincée par 500ml d'eau déminéralisée. Les différents complexes sont alors déplacés par une solution de tampon carbonate ([NaHCOa] = [Na2COa] = 0.02M ; pH =9.75). La concentration du tampon correspond à la plus grande efficacité du dédoublement (voir p54). Au fur et à mesure de l'élution la bande s'élargit pour se diviser en 2 parties suffisamment distantes pour être séparées. En une journée, on récupère dans l'ordre chronologique le mélange racémique, une fraction intermédiaire et le complexe méso. Ces différentes fractions sont acidifiées à environ 4.5 unités de pH par HCIO4 à 10% et dégazées, pour éliminer le CO2. Après vérification du pH (pH < 6.30 ): l'aqua complexe est alors majoritairement présent, la concentration des fractions est déterminée par spectrophotométrie. Pourcentage en nombre de mole de meso : 43.3 % Pourcentage en nombre de mole de racémique : 56.7% Pourcentage en nombre de mole de la fraction intermédiaire : infime. Rendement : 54%. Par le suite, les séparations peuvent être effectuées sur des quantités nettement plus importantes (2.10"3M; 2.10 litres; 2.09g), il faut alors utiliser une colonne plus conséquente (h : 114cm; 0 = 6cm), la largeur de la bande de dépôt s'étale sur 2 ou 3 cm et le temps nécessaire à l'élution est de 3 à 4 jours. Pour ces quantités le rendement est plus important : 93.5%. Chapitre 3. Partie expérimentale 92 3.2.1.3 Résolution du mélange racémique des énantiomères rCu((S.SVbpp)H;012+ et rCufdtRVbppiH^OI^. Une solution de Rac-[Cu(bpp)H20]2+ fortement diluée (0.940g de complexe dans 6 litres d'eau déminéralisée) est passée lentement sur une colonne (h = 20cm ;0 = 6cm) remplie d'une phase cationique SP-25 chargée en Na+. Il est important que la solution soit fortement diluée dans le cas de la présence d'autres electrolytes 1 : 1 comme par exemple NaCl ou NaClCM, afin de favoriser la fixation du cation bivalent sur le support. Une bande fine et régulière doit être obtenue. La phase cationique est ensuite rincée par 1 litre d'eau déminéralisée et les complexes sont élues par une solution tampon de L-tartrate (pH = 5; 0.05M). Au fur et à mesure de Pélution la bande bleue s'élargit pour se diviser en deux parties suffisamment distantes pour être séparées. Cette élution doit être rapide pour éviter l'étalement des bandes et la substitution du bpp par le tartrate. La séparation des énantiomères est basée sur la formation de sels diastéréoisomères et, selon nos observations, sur la formation sélective de complexes hétéroleptiques [Cu(bpp)L-tartrate ]"+(n = 1 ou 0). Après 2 heures, 3 fractions sont récupérées. La première est enrichie en (-)-[Cu((S,S)-bpp)H20]2+, la seconde est une fraction intermédiaire, la dernière est enrichie en (+)-[Cu((R,R)-bpp)HiO]2+. Afin d'éliminer le tartrate ces fractions sont remises sur une colonne remplie de phase cationique SP-25 chargée en Na+. Le tartrate anionique restant est éliminé par rinçage de la résine avec de l'eau déminéralisée. Les complexes sont ensuite déplacés par une solution de tampon carbonate (pH =9.75; 0.2M). Les éluats récupérés sont acidifiés jusqu'à 4.5 unités pH par du HClCu à 10%, dégazés, et leur pureté optique est déterminée par spectropolarométrie (AEé9o„m= -1 m". 1 .mol'1 .cm"1) pour (+)-[Cu((R,R)-bpp)H20]2+ ). N° de la fraction Pureté optique(%) Masse(g) 1 90 0.304 2 ou fraction intermédiaire 59 0.269 3 91 0.224 Rendement : 84.8% Chapitre 3. Partie expérimentale________________________________________________93 Lorsque les fractions obtenues ne sont pas optiquement pures (0.90 < PO < 1 ) elles sont recristallisées dans de l'eau déminéralisée : les cristaux obtenus sont alors enrichis en énantiomère le plus abondant. La différence de solubilité entre le complexe optiquement pur et son mélange racémique s'explique par l'existence d'interactions diastéréomériques entre les énantiomères. Exemple : Pureté optique initiale d'une solution enrichie en (-)-[Cu((S,S)-bpp)H20]2+ : 90 % Pureté optique des eaux mères : 86 % Pureté optique des cristaux : 100 % Pour les fractions de pureté optique inférieure à 0.90 un nouveau dédoublement, avec une solution tampon L-tartrate, est effectué. Exemple: masse initiale de (-)-[Cu((S,S)-bpp)H20]2+ de PO égale à 0.70 :0.510g N° de la fraction Pureté optique(%) Masse(mg) 1 100 73.23 intermédiaire 69 99.15 2 97 303.64 Rendement : 93.3%. Ä-S Pureté optique = % ee = T77*100 3.2.1.4 Récupération du ligand bpp sous la forme H;bpp(ClQ,i);. A une solution de [Cu(bpp)H20](C104)2 (2.95g ; 5.92 mmol ; 4 litres d'eau déminéralisée) 1.5 équivalent de H4cdta sont ajoutés (3.23g, 8.88 mmol). Le pH de ce mélange hétérogène est porté à 7.8 par ajout de NaOH. Ce pH permet d'obtenir simultanément des concentrations maximales de H2bpp * et de Hcdta3". La solution devient au fur et à mesure de l'ajout de NaOH homogène et bleu turquoise. Cette couleur est caractéristique de la formation du complexe anionique [Cu(cdta)] 2" (log Kf = 21.92 ; 25°C ; n = 0.1 moll"' ). Cette solution est maintenue une nuit sous agitation à température ambiante. La substitution complète du ligand bpp par le Hcdta3" peut être vérifiée par spectrophotométrie UV-Visible (tableau 3-1) ou dichroïsme circulaire lorsque le complexe initial est chiral. Chapitre 3, Partie expérimentale________________________________________________94 Tableau 3-1 : description d'absorption des spectres des complexes [Cu(bpp)H20]2+ et [Cu(cdta)]2". Complexe PH \raax.(UV-visible) (nm) [CuO)PP)H2O]"1* 8.02 623 [Cu(CdIa)]'- 7.99 721 Equations : [Cu(bpp)H20]2+ + 2CO4- + 3Na* + Hcdta3:_____^ [Cufcdta)]2" + Hbpp+ + H2O + 2CO4" + 3Na+ pH=7.8 Hbpp+ + H2O ¦ H2DPp2+ + OH" Après avoir vérifié la valeur du pH (7.80), la solution est ensuite éluée sur une colonne remplie de la phase anionique QAE SP-25, chargée en ClO4". La résine devient alors bleue turquoise : le complexe anionique [Cu(cdta)] 2~ se substitue à Panion ClO4". La colonne est rincée par 500 ml d'eau déminéralisée. L'éluat et les eaux de rinçage sont rassemblés et le pH de l'ensemble abaissé à environ 4.5 par ajout de HClO4 à 10%. Après !'evaporation d'un maximum d'eau, le H2bpp(C104)2 précipite, il est alors filtré lavé et recristallisé dans de l'eau déminéralisée. Equation [Cu(cdta)]2-(s)+H2DPP2+(S) + 2Na+(S) +2CO4(S) +4CO4Xr) [Cu(CdIa)] 2(r)+ H2bpp2+(s) + 2Na+(s) +2CO4Xr) +4CO4Xs) r: résine; s: solution Masse de H2bpp(C104)2 obtenue : 1.54g Rendement : 62% (les rendements varient de 40 à 70%) Chapitre 3. Partie expérimentale________________________________________________95 RMN 1H de H2bpp2* (D;Q:ppmi 8 'H (ppm) Signal J(Hz) Proton(s) 1.95-2.13 m CH2 (3,11) + 1HCH2(2,12)(<5//) 2.45-2.53 m m CH2(2,12) (2H) 3.38-3.53 m CH2(1,3) (4H) 4.86 t 7.90 CH(4,10) (JH) 7.39 d 7.83 CBJl) (IH) 7.86 t 7.82 CH„(6,8) (IH) RMN '3C de H^bPD2+(D7O :ppm): S13C (ppm) 23.84 31.97 46.28 62.66 122.46 140.04 154.38 carbone CH2 (2,12) CH2(3,11) CH2(1,13) CH(4,10) CH„(6,8) CH„(7) C„(5,9) DEPT de H?bpp2+ 513C (ppm) 23.84 31.97 46.28 62.66 122.46 140.04 carbone CH2 (2,12) CH2O1Il) CH2(1,13) CH(4,10) CHm(6,8) CHm(7) Signe du signal - - - + + + Coefficient de rotation spécifique de (-)- (S.S)-H?bpp2*. [a ]D 20 ' r =-29.2 (2.46.102 mol.l"1, H2O). Analyse élémentaire. Pourcentages calculés Pourcentages trouvés (S,S)-H2bpp(C10,)2 C-.37.33; H:5.06; N: 10.05 C:36.31;H:5.03;N:9.85 Chapitre 3. Partie expérimentale________________________________________________§6 3.2.2 PREPARATION DES N-(ORTHO)-HVDROXYBENZYL D'ACIDES g-AMINES (Q-HBAA) Leur synthèse est réalisée selon le mode opératoire décrit par J.H.Ristma82. Dans un réacteur d'hydrogénation, 3.3.IO"2 mole de l'acide a-aminé considéré sont dissoutes dans un volume minimum d'eau auxquelles sont ajoutés 4,5 équivalents de benzyldiméthylamine (22.3ml, 14.8.10"2mole) et 2 équivalents de salicylaldéhyde (6.9ml, 6.6.102 mole) dilués dans 200ml de methanol. Après refroidissement du mélange, 2 g de Pd/C (40%) actif sont ajoutés prudemment. Le milieu est maintenu sept heures sous H2 à 3.8 bars. L'(ortho)-hydroxybenzyl de l'acide a-aminé précipite au cours de la réaction. Après dissolution du produit dans un minimum d'eau, le milieu est filtré sur célite. Il est ensuite neutralisé par ajout de HCl et laissé une nuit à température ambiante : il se forme un précipité blanc cotonneux. Ce précipité est filtré et lavé avec de l'eau et redissous par ajout de NaOH. La solution obtenue est décolorée par addition de charbon actif et filtrée sur célite, le filtrat est neutralisé par adjonction de HCl. Le précipité qui se forme est ensuite filtré et lavé avec de l'eau, puis séché dans un dessiccateur sur H2SO4 concentré. Les rendements varient entre 50 et 70% selon l'acide a-aminé mis en jeu. L'N-(ortho)-hydroxybenzyl de l'acide a-aminé est ensuite recristallisé dans un mélange eau/méthanol (o-hbAl : H2OzMeOH :1/1, 125 ml par g ; o-hbVal : H20/MeOH :1/3.33 ; 30ml d'eau par g). Rendement moyen de recristallisation : 69%. Les énantiomères des dérivés N-(ortho)-hydroxybenzyle de !'alanine, de la valine et le dérivé N-(ortho)-hydroxybenzyle de la L-phénylalanine sont ainsi obtenus. Une alternative à cette synthèse est décrite par S.Narasimhan et ses collaborateurs105 ou encore F.Jursik et R.D.Archer106 qui effectuent la réduction de l'imine par NaBH4. Chapitre 3. Partie expérimentale 97 Pouvoir rotatoire spécifique r i20° c Les valeurs expérimentales de [ a \ D pour les o-H2hbAla sont différentes de celles déterminées par le calcul de J.H.Ristma82. o-H2hbaa Concentration (g/100ml; HCl l/l:v/v) expérimental l«lo (J.H.R-1974) PO L-o-H2hbAla 1.030 -20.0 -17.2 100 D-o-H2hbAla 0,985 +19.2 -17.2 96 L-o-H2hbVal 1.030 -19.3 100 D-o-H2hbVal 0,994 +19.3 100 Spectres RMN(DCl à 5%) Spectres RMN1H du I -Q-H7HbAIa CH3 H2 "I .C----N-C----CO2" '/ ? H.2 H IO ô 1H (ppm) Signal J(Hz) Proton(s) 0.807 d 7.261 CH3(Il) 3.298 q 7.256 CH(9) 3.384 d 13.09 système AB 1 proton de CH2(7) 3.488 d 13.08 système AB 1 proton de CH2(7) 6.151-6.188 m Haro:CH(2,5) 6.532-6.569 m Haro:CH(3,4) Sped re RMN " Cdul'o -HjhbAla (ppm) 14.33 45.47 54.67 115.53 116.77 120.55 131.58 131.85 155 171.68 carbone CH3(Il) CH2(7) CH(9) C„(2) C„(6) C„(4) C„(3) CJ,i) C„(l) CO2(IO) Chapitre 3. Partie expérimentale 98 Spectres RMN1H du 11O-H3Hb Val H3(?K /iÇ"3 CH ni C----N—C—CO2" LI+U S 'H (ppm) Signal J(Hz) Proton(s) 0.178 d 6.96 CH3(U ou 13) 0.226 d 7.02 CHj(12oul3) 1.524-1.569 m CH(Il) 3.000 d 4.07 CH (9) 3.495 d 13.27 système AB CH2(7) 3.542 d 13.27 CH2(7) 6.140-6.188 m H,m: CH(2); CH(5) 6.507-6.577 m H>ro: CH(3); CH(4) Spectre RMN13C dui •0-H?hbVaì 513C (ppm) 16.61 17.63 29.00 46.68 63.86 carbone CH3(12) CH3(U) CH(Il) CH2(7) CH(9) 5"C (ppm) 116.08 120.60 131.73 132.18 155.16 171.07 carbone CH,„(6) OW4) CHm(3) CH.^5) C.ro(l) CO2 Chapitre 3. Partie expérimentale________________________________________________99 Spectre RMN (NaOD 40% dilué dans D7O) Spectre RMN1H du L-o-hbPhe. 15 S 'H (ppm) Signal J(Hz) Proton(s) 2.729 2.762 dd J,=13.29 système AB J2=7.94 IHdUCH2(Il) 2.797 2.830 dd J,=13.30 système AB J2=5.96 IHdUCH2(Il) 3.257 3.276 dd J,=7.91 J:=5.98 CH(9) 3.355 d 13.46 système AB 1 proton de CH2(7) 3.506 d 13.44 système AB 1 proton de CH2(7) 6.390 td J,=7.30 J2=1.24 lHaro:CH(4) 6.45 dd J,=7.28 J2=I.12 Haro:CH(2) 6.90 d J=7.34 CH(13-17) 7.117-7.149 m Haro:CH(3,5,15) 7.187-7.226 m Haro:CH(14,16) Chapitre 3. Partie expérimentale_______________________________________________________100 Spectre RMN "C du l ' o-hbPhé. 813C (ppm) 39.48 47.10 69.66 114.20 119.17 126.87 128.35 128.75 carbone CH2(Il) CH2O) CH(9) CH(A) CH(2) OW15) CHm(6) CH110O) 5'3C (ppm) 128.75 128.85 129.00 129.65 138.55 164.94 181.93 carbone CHro(3) CH,„(13,17) CHOT(5) CHm(14.16) C110(12) Caro(l) CO2' Analyse élémentaire. Acide a-aminé Pourcentages calculés Pourcentages trouvés L-o-hbAla C :61.53; H :6.71 ; N :7.17 C :61.61; H :6.93; N :7.11 D-o-hbAla C :61.50; H :6.90; N :7.11 L-o-hbVal C :64.55; H :7.67; N :6.27 C :64.80; H :7.89 ; N :6.04 D-o-hbVal C :65.00; H :7.92; N :6.06 L-o-hbPhe C :70.80; H:6.31;N:5.16 C :70.08; H:6.42; N:5.03 Spectre de MassefEI+) Acide a-aminé m/z o-hbAla 195 o-hbVal 224 Chapitre 3. Partie expérimentale 101 Spectres UV Pour chaque o-hbaa, les spectres UV des trois espèces acido-basiques suivantes ont été déterminés (utilisation des énantiomères de configuration L). RRR H2 I H2 I -CO2' _ ,C-----N-C-----CO2" ^ ,0-----N-----C-----CO2" H2 C----N-C- H," H OH o-Hjhbaa o-hbAla O" o-hbVal Forme acido-basique E292nm (l.mor'.cm'') E275nm (l.mol'.cm') £239nni (l.mol'.cm') o-H2hbAla 2215 o-HhbAla" 2181 4567 o-hbAla'- 3506 7459 Forme acido-basique Ë292nm (l.mor'.cm"1; G275nm (l.mor'.cm1) "246nm (l.mor'.cm1) o- H2hbVal 2075 o-HhbVal" 2106 2504 o-hbVal'1' 3607 3707 Attribution des bandes : Phénol : \=275nm ; transition tt-> Tt*, bande B Phénolate : X.=292nm ; transition 71-» Jt*, bande B X=246nm ; transition n-> Tt*, bande E Spectres de dichroïsme circulaire Les spectres DC des o-hbaa sont peu précis: les valeurs des As sont très faibles, ceci est attribué à l'éloignement du centre stéréogénique du chromophore. Chapitre 3. Partie expérimentale________________________________________________102 3.2.3 Synthese des esters methylioues des N-iorthoVhydroxybenzvl d'acides (x-amines (em-o-hbaaì. Le mode opératoire suivi est similaire au précédent. En milieu basique, les esters méthyliques d'acides a-aminés forment une imine avec la salycylaldehyde qui est ensuite réduite par hydrogénation. Les quantités molaires utilisées sont les mêmes que celles engagées pour la synthèse des o- hbaa. Cependant pour la synthèse de l'ester méthylique du L-o-hbAla, pour éviter la formation de l'ester méthylique du bis(o-hb)Ala, un équivalent de salycyladéhyde doit être utilisé. Les réactions sont effectuées dans du methanol anhydre. Le temps d'hydrogénation est réduit à une heure et la masse de catalyseur à 0.8g. L'évolution du milieu réactionnel est suivi par CCM (Hexane/Acétate d'éthyl : 6/4, Rf: Salicylaldéhyde : 0.52, Ester méthylique du L-o-hbAla: 0.44, Ester méthylique du L-o-hbVal :0.53, Ester méthylique du L-bis(o-hb)Ala : 0.53). Après hydrogénation, le milieu est filtré sur célite, puis évaporé. Une huile jaune est alors obtenue. Les esters méthyliques des o-hbaa sont purifiés par Chromatographie sur colonne de silice . Le produit brut est déposé sous forme de fine poudre obtenue par adjonction de silice (pour 3g du mélange brut-silice : m = 90g de silice; h = 48cm ; 0 = 18mm). La séparation des produits est effectuée grâce à un gradient d'élution: Hexane/CH2C12 : de 3/1 à 1/2 . Les produits sont alors obtenus sous forme d'huile incolore. Rendements : 70% pour l'ester méthylique du L-o-hbAIa. 32% pour l'ester méthylique du L-o-hbVal. Les esters sont conservés sous la forme de chlorhydrates qui sont synthétisés selon le mode opératoire suivant. Dans un ballon tricol, surmonté d'un piège au HCl et d'un réfrigérant muni d'un tube rempli de CaCl2, les esters méthyliques des o-hbaa sont dilués dans du methanol anhydre. On fait alors buller, avec précaution, du HCl gazeux, jusqu'à l'acidité de la solution. Le milieu est ensuite refroidi à température ambiante et le methanol est évaporé à sec. Pour éliminer l'excès de HCl, du methanol est de nouveau additionné et évaporé, ceci est effectué trois fois de suite. Il se forme alors un solide blanc qui est repris dans l'éther anhydre. Ce solide est recristallisé dans un mélange méthanol-éther. Rendement: 83% pour le chlorhydrate de l'ester méthylique du L-o-hbAla. Chapitre 3. Partie expérimentale 103 Le chlorhydrate de l'ester méthylique du L-o-hbVal n'a pas été obtenu. Analyse élémentaire de l'ester méthvlique du L-o-hbAla.HCl : Pourcentages calculés Pourcentages trouvés EML-o-hbAla.HCl C: 53.77; H: 6.56 ; N: 5.70 C: 53.80; H: 6.64; N: 5.61 Spectres RMN Spectre RMN1 Hde l'ester méthvlique du L-o-hbAla.HCl (solvant :CD,OD) CH, « C----N-C----CO2CH3 8 1H (ppm) signal J(Hz) Proton(s) 1.619 d 7.229 CH3(Il) 3.854 s CH3(12) 4.11 q 7.214 CH(9) 4.275 d 12.93 système AB 1 proton de CH2(7) 4.319 d 12.93 système AB 1 proton de CH2(7) 6.900-6.952 m Haro:CH(2) et CH(5) 7.289-7.364 m Haro:CH(4) et CH(3) Spectre RMN13C de l'ester méthvlique du L-o-hbAla.HCl (solvant : CDiOD) 5'3C (ppm) 14.25 45.60 52.78 55.09 115.53 117.03 120.55 131.51 131.85 156.7 169.9 carbone CH3(12) CHj(7) CH3(Il) CH(9) Cm(2) Cm(6) CJ4) Cm(3) Cm(5) Cm(l) CO2 Chapitre 3. Partie expérimentale 104 Coefficient de rotation spécifique du chlorohvdrate de I'ester méthvliaue du L-o-hbAla : [«lo3 = -18 (lg/100ml; MeOH) Spectre RMN1H de l'Ester méthvliaue du L-o-hb Val (CDCUi H3C -CH3 13 CH M 121 -C----CO2CH3 H io h 8 1H (ppm) signal J(Hz) Proton(s) 0.973-1.023 dd J,=10.90; J2=6.80 CH,(11-12) 2.043-2.124 m CH (10) 3.200 d 5.40 CH(8) 3.760 d 13.57 système AB 1 proton de CH2(7) 4.080 d 13.57 système AB 1 proton de CH2(7) 6.810 t 7.28 Haro: CH(4) 6.910 d 8.03 Haro: CH(S) 7.000 d 7.04 Haro: CH(2) 7.210 t 7.39 Haro : CH(3) Spectre RMN11Cdel 'ester méthvliaue du L-o-hb Val (CDCU) 513C (ppm) 18.09 19.55 29.99 49.14 53.62 64.78 carbone CHj(13,14) CH(U./*; CH(12) 0«7) CH3(Il) CH(9) 8 "C (ppm) 115.96 117.59 120.85 132.11 132.18 156.40 168.00 carbone CHU2) C«,(6) CH„(4) CH„(3) CH„(5) C„(l) CO2 Chapitre 3. Partie expérimentale________________________________________________105 3.3 Determination pes pKa des o-hbaa. Les o-hbaa présentent quatre formes acido-basiques dont les domaines d'existence en milieu aqueux sont régis par trois constantes d'acidité Kai, Ka2 et Ka3. I H2 H2C-----N—C----CO2H ^ .C-----N— C----CO2' ^y H2' H ^ • u. u ~* ^ IUi Hj* H OH OH O' o-Hjltou* o-Hjhbaa o-HHHtt" R R H2 I H2 I C-----N—-C-----CO2' C-----N-----C-----CO2' H2 H /^/ H H La déprotonation de l'espèce o- Hjhbaa+ est généralement masquée par le titrage du HCl en excès et sa concentration est le plus souvent négligeable dans la zone de pH où les systèmes sont étudiés. Aussi la valeur du pKai des acides a-aminés n'est pas déterminée. J.H.Ristma a évalué pour 1' o-hbAla un pKa, de 2.11 (u = 0.1(KCl) ; t = 25°C). Pour l'o-hbVal, le pKai est considéré similaire, car il ne diffère de l'o-hbAla que par le radical alkyle de l'acide a-aminé qui a peu d'influence sur l'acidité de la fonction carboxylique. Le pKa2 de 1' o-hbAla et de 1' o-hbVal est déterminé par titrage acido-basique d'une solution de concentration égale à 1.103M. Dans une cellule thermostatée à 25°C les quantités de réactif citées ci-dessous sont additionnées et le volume total de la solution est amené à 60 ml par ajout d'un volume exact d'eau bidistillèe et dégazée (50ml). Le milieu est ensuite placé sous atmosphère inerte par barbotage de N2 et titré par adjonction d'une solution de NaOH de concentration d'environ 0.15 M. Le titrage s'effectue sous flux de N2. Les o-hbaa sont introduits par pesée d'une masse exacte. Chapitre 3. Partie expérimentale ______________________________________________ifiÊ Tableau 3-2 : Détermination du pKa2, préparation de la solution titrée. Réactif Concentration de la sol. mère (mol.l-1) Vol. prélevé (ml) Concentration de la solution titrée (mol.r') o-hbaa 0.001 HCl 0.025 4 0.0025 KNO3 1 6 0.1 Les constantes d'acidité Ka3 ont été obtenues par le suivi de la variation des spectres UV en fonction du pH. Dans cet objectif, une vingtaine d'échantillons contenant un nombre croissant d'équivalents en NaOH par rapport à l'acide a-aminé (de 0 à 56), ont été préparés. Le volume total de chaque échantillon a été maintenu à 5ml. Leur composition est détaillée dans le tableau 3-3 . Tableau 3-3 : Détermination du pKa3, préparation des échantillons. Réactif Concentration de la sol. mère (mol.l"') Vol. prélevé (ml) Concentration de l'échantillon (mol.l') o-hbaa 6.67.10"4 1.5 2.10"" KNO3 1 0.5 0.100 HCl 2.5.10J 0.5 2.5.10"4 Eau bidistillée ou/et NaOH de5.10-*à2.25.10-2 de 0 à 2.5 Vol. total :2.5 deOàl.125.102 Les échantillons ont été maintenus 24H à 250C avant la lecture de leur pH et la réalisation des spectres UV. Chapitre 3. Partie expérimentale________________________________________________107 3.4 Determination pes constantes de formation des piastereoisomeres tCufMESQ-BPPVCOOl et RAC-ICu(BFP)CO^I. Les constantes de formation des complexes carbonates sont calculées à partir de l'exploitation des spectres d'absorption dans le domaine du visible. Pour cela, des séries de cinq à huit échantillons de volume total constant (6ml) sont préparées. Les échantillons contiennent une concentration fixe du complexe meso (ou du mélange racémique des complexes chiraux), et une concentration croissante en tampon carbonate ([Na2CO3] = [NaHCO3]). Le pH de chaque échantillon est ajusté à 9.74 par ajout de très faibles volumes de NaOH concentré, de façon à négliger la dilution. Ce pH correspond au pKa du tampon carbonate pour une force ionique de 0.7. La solution la plus concentrée en tampon correspond à une formation pratiquement quantitative du complexe [Cu(bpp)C03]. Elle se vérifie par la stabilisation du spectre d'absorption. La force ionique est maintenue à 0.70 par les espèces du tampon carbonate et par adjonction de KNO3. La préparation et la composition précise des échantillons sont décrites dans les tableaux 3- 4 et 3-5. Tableau 3-4 : Concentration des solutions mères et volumes prélevés Réactif [Cu(DPP)H2O]2* KNOj KNO3 Tampon carbonate [NaaCO,l=[NaHCOj] Tampon carbonate [Na2COjI=[NaHCOj] Tampon carbonate [Na2COj]=[NaHCr Concentration théorique de la solution mere(mol.r') UO2 1 0.2 0.300 0.120 0.060 Volume de la solution mère(ml) 1.5 de 1.8 à 4.2 deO i 0.5 dc2à0 de 0.5 i O de 0.5 à 0.25 Chapitre 3. Partie expérimentale________________________________________________IM Tableau 3-5 : Concentration des échantillons. Réactif [Cu(bpp)H2Or KNO3 Na2CO3 + NaHCO3 Concentration expérimentale des échantillons pour le complexe meso (mol.l1) 2.41. IO"3 de 0.300 à 0.700 de0.200à5.10'3 Concentration expérimentale des échantillons pour le complexe racémique (mol.l"') 2.48.10° de 0.500 à 0.700 deO.100à5.10J Les concentrations des solutions mères de [Cu(bpp)H20]2+ sont vérifiées par spectrophotométrie UV-Visible (esjonm = 134 cm"1 .mol"1.1). Les échantillons sont maintenus 24h à 250C avant la mesure du pH et des spectres UV-Visibles ( 800-400 nm). La stabilité est vérifiée 24h plus tard par mesure des spectres et comparaison avec ceux obtenus initialement. Des cellules de 2 cm de trajet optique sont utilisées. Les calculs sont effectués à partir des valeurs de l'absorbance au A.™«. des spectres des complexes carbonates , hydroxy et de l'aqua-complexe. Tableau 3-6 : Xm,, et e(X„»x) des complexes aqua, hydroxy et carbonato. complexe (nm) e (l.mol'.cm') H [Cu(bpp)H2Or 624 132 0.7 [Cu(bpp)OHf 624 114 0.7 [Cu(meso-bpp)C03] 636 150 0.7 rac-[Cu(bpp)C03] 636 150 0.7 3.5 Synthèse des complexes homoleptioues [MniXsEMicoRRiNEiil. Dans un flacon hermétique, 10 mg de (S.S)-la (3.44.10"5 mole, la : fig.2-1 pl7) (ou du mélange racémique) sont ajoutés à 0.5 équivalent de l'acétate du cation métallique . L'ensemble est dissous dans du methanol anhydre. Des cristaux se forment lentement à température ambiante. Us sont directement analysés en RX et ensuite récupérés et lavés avec de l'éther. Chapitre 3. Partie expérimentale_______________________________________________________109 Analyse cristalloeraphiaue par rayons X : se référer à la l'annexe p 132 et 133. Spectre de masse.ŒSI : m/Z : abondance relative) [Ni((S,S)-la)2]+[Ni((R,R)-l»)2] + Na* (M+23) 661.5 "Ni(1.00) 663.1 60Ni(O.^) [Pd((S,S)-la)2] + Na* (M+23) 707.3 '"Pd(0.30) 708.3 ,05Pd(0.72) 709.2 104Pd(LOO) 711.1 ,0*Pd(0.84) 713.1 lo,Pd(0.40) [Zn((S,S)-la)2] + Na* (M+23) 667.5 "Zn(LOO) 669.3 66Zn(O^S) 670.3 "Zn(0.28) 671.2 MZn(0.45) 673.2 10Zn(OM) Spectre IR (pastille de KBr : cm') : (S1S)-Ia Fonction k(cm"') (mode,Intensité) C-H ;N-H 3300-2800 (v,f) CN (nitrile.conjuguée) 2193.5(v,F) CO (ester) 1734 (v, F) C=N (conjuguée) 1607 (v, F) C=C (conjuguée) 1558 (v, F) C-H; CH1; CH2-C = 1460-1440-1420 (a, m) [Ni((S,S)-la)2].[Ni((R,R)-la)2].CH30H Fonction X^cm"') (mode.Intensité) O-H 3564-3494(v, m) C-H 2955(v, m) CN (nitrile.conjuguée) 2183 (v, F) CO (ester) 1733 (v, F) CO (ester, liée au métal) 1688 (v, F) C=C (conjuguée) 1586(v,F) C-H; CH5; CH2-C = 1509-1445 (a, F) Chapitre 3. Partie expérimentale 110 [Pd ((S1S)-U)2] Fonction X(cm'Xmode,Intensité) C-H 2957(v, m) CN (nitrile.conjuguée) 2190(v,F) CO (ester) 1733 (v, F) C=C (conjuguée) 1580 (v, F) C-H; CH,; CH2-C = 1485-1454 (o, F) [Zn((S,S)-la)2] Fonction X(cm"')(mode,Intensité) C-H 2956(v, m) CN (nitrile,conjuguée) 2187 (v, F) CO (ester) 1742 (v, F) C=C (conjuguée) 1576 (v, F) C-H; CH3; CH2-C = 1496-1445 (a, F) Point de fusion: tous les produits se dégradent à 190 ± 50C. Spectres UV-Vis (nm) : Complexe (nm) E (l.mol'.cm1) [NIf(S1S)-Ia)2] 619 49.4 [PdKS1SHa)2] 477 556 CCM(AcOEt/Hexane:2/lh Complexe Rf [Ni((S,S)-laX(R,R)-la)] 0.23 [Pd((S,S)-la)2] Décomposition ; tâche la plus intense : 0.13 [ZnKS1S)-Ia)2] 0.22 Chapitre 3. Partie expérimentale_______________________________________________________Ul Analyse élémentaire: Complexe Pourcentages calculés Pourcentages trouvés [NK(S1S)-Ia)2] + [Ni((R,R)-l»)2] + CH3OH C: 51.88; H: 5.40; N: 12.52 C:51.50;H:5.23;N:12.52 [Pd((S,S)-la)2] C: 48.95; H: 4.70; N: 12.23 C:48.95;H:4.70;N:11.55 [Zn((S,S)-l»)2] C:52.06; H:4.99; N: 13.01 C:52.05;H:5.03;N:12.90 3.6 DETERMINATION PE LA STEREOSELECTIVITE DE FORMATION DES COMPLEXES HOMOLEPTIOUES iMaiWSEMICORRINEVil 3.6.1 Par dichroIsme circulaire La stéréosélectivité de formation des complexes homoleptiques [M(Ia)2] (M ; Co2+, Cu2+, Ni2+, Pd2+) et [M(Ib)2] (M : Co2+, Cu2+, la et Ib : cf. fig.2-1 pl7) est déterminée par des mesures de dichroïsme circulaire. La stéréosélectivité S est égale à £„«<, / 2K^. Cette méthode mise au point par K.Bemauer et ses collaborateurs est basée sur la variation continue des rapports des deux ligands énantiomères, la concentration totale des ligands étant constante62. Selon leurs résultats, les rapports [L]/[M] et [(S1S)-L ]/[(R,R)-L] sont réciproquement maintenus entre 7 et 15 et entre 3 et 5. Pour l'étude des bis complexes de Ni(II) et Pd(II), deux équivalents d'acétate de sodium sont ajoutés par mole d'ion métallique. Cette adjonction permet de neutraliser les protons libérés lors de la coordination des semicorrines. Les concentrations des cations métalliques et la longueur du trajet optique sont choisies selon le Ae de chaque complexe (tableau 3-7). Les solutions sont préparées dans du methanol anhydre et sous flux d'azote lorsque nécessaire. Elles sont maintenues 24h à 25°C et leur spectre de dichroïsme circulaire est enregistré. Les calculs sont effectués à partir de la valeur du signal DC au X1n,.. Chapitre 3. Partie expérimentale________________________________________________112 Tableau 3-7: Conditions de mesures. M(II) semicorrine Sel (nm) Ae* (m-.cm'.l.mol1) 1 (cm) [M(H)] (mol.l1) [LV[M] Ni(II) la Ni(CH3CO2): 717.0 -0.32 2 2.8.10'3 15.4 Pd(H) la Pd(CHjCO2)J 498.0 +1.82 2 8.2.10"4 7.0 Cu(II) la Cu(Cl) j 466.4 +13.20 1 1.10"" 10 Cu(II) Ib Cu(Cl)2 470.0 +15.15 1 2.10-4 10 Co(II) la Co(NOj)2 468.0 +1.87 1 9.10-* 10 Co(II) Ib Co(NOj)2 469.0 +1.64 1 9.10^ 10 *) complexe optiquement pur [M((S,S)-L)2] Description des spectres DC : Complexe >.(nm) ( Ae, m°.cm"'. l.mol') [Ni((S,S)-la)2] 798.5(0); 717(-0.32); 523(-0.012); 500(-0.04) [Pd((S,S)-la)2] 619.5(0); 498(+1.82); 443.5 (0) [Co((S,S)-la)2] 513(0);468(+l .87);438(0);389 (-2.68); 361(0) [OK(S1S)-Ib)2] 546.5(0); 469(+1.64); 439(0); 391(-2.43); 360(0) [01((S1S)-Ia)2] 600(0); 466(+13.2O); 357(0) [Cu((S,S)-lb)2] 600(0); 470(+15.15); 357(0) 3.6.2 DÉTERMINATION DE LA STÉRÉOSÉLECTIVITÉ DE FORMATION DES COMPLEXES Zn(Ia), par RMN'H Une masse globale de 10mg de la (3.44.10"5mole) est additionnée à 0.5 équivalent de Zn(CH3C02)2 anhydre (3.16mg, 1.72.10"5mole) et l'ensemble est dissous dans du CD3OD. Pour l'étude du complexe optiquement pur il est nécessaire de chauffer la solution pour que la réaction soit totale, après refroidissement le surnageant est analysé en RMN 1H. Chapitre 3. Partie expérimentale________________________________________________LU Description des spectres RMN H (CDzOD : ppm) : Semicorrine ester méthvlique (la) : g 'H (ppm) signal J(Hz) Proton(s) 2.07-2.15 m CH2(2,8) 2.34-2.44 m CH2(2,8) 2.84-2.99 m CH2(3,7) 3.76 s CO2CH3 4.73-4.75 dd J,=8.76Hz;J2=5.81Hz CH (1,9) Zn2+ + 2 ea de (S.S)-la: 8 1H (ppm) signal J(Hz) Proton(s) 2.01-2.17 m CH2(2,8) 2.25 -2.33 m CH2(2,8) 2.90 -2.99 m CH2(3,7) 3.06-3.13 m CH2(3,7) 3.56 s CO2CH3 4.58 t J=7.74Hz CH (1,9) Zn2+ + leq de (S.Slla + leq de OUO-Ib: g 1H (ppm) signal J(Hz) Proton(s) 1.97-2.08 m CH2(2,8) 2.10-2.17 m CH2(2,8) 2.25 -2.37 m CH2(2,8) 2.87-3.13 m CH2(3,7) 3.56 s CO2CH3 3.67 s CO2CH3 4.58 t J=7.75Hz CH (1,9) 4.62^t.64 dd J,=8.64Hz;J2=6.19Hz CH (1,9) 3. Partie expérimentale_______________________________________________114 Méthode de calcul de la stéréosélectivité. Le rapport des intensités des pics de même déplacement chimique, à la fois présents dans les spectres du mélange racémique du ligand et de l'optiquement pur, ne permet pas le calcul direct du pourcentage de complexes [Zn((S,S)-la)2] et [Zn((R,R)-la)2] formés lors du mélange racémique du ligand : les concentrations des solutions étant différentes. Pour déterminer ce pourcentage, il faut calculer le rapport des intensités relatives des pics de même déplacement chimique. Quelque soit le pic considéré, ce rapport est égal à une constante : lorsqu'il n'est dû qu'aux protons du complexe chiral (tableau 3-8). A partir de ce rapport qui est proportionnel à la somme des concentrations des complexes chiraux , on peut déterminer la stéréosélectivité S. Exemple : Etude des déplacements chimiques des protons CH2(2,8). Calcul de l'intensité relative I pour le pic de déplacement chimique 3.133 ppm iniensitédupic Somme des intensités des pics attribués aux protons CH 2(3,7) > 3.133p|>m !total I 3t33pi>m Optiquement pur 0.04 1.15 3.478 Mélange racémique 0.05 6.54 0.765 Le pourcentage de complexes chiraux formés lors du mélange racémique du ligand est égal à A défini ci-dessous. ' 3.133 PPM ,MiUNGERACiMlQUE A = ----------------------------------XlOO ' 3.133 PPM .OPTlQVtMENT PU« Et la stéréosélectivité S s'obtient en calculant le rapport suivant : s = m~A = ßmao A 2ßrm Chapitre 3. Partie expérimentale US Tableau 3-8 : Calcul de la stéréosélectivité [Zn((S,S)-l»)2] [Zn((S,S)-l»X(R,R)-l«)] [Zn((S,S)-la)2] +[Zn((R,R)-l.)2] %de complexes chiraux 8(ppm) i I(%) 8(ppm) i I(%) 3.1332 0.04 3.478 3.1337 0.05 0.765 21.98 3.1239 0.05 4.348 3.1243 0.06 0.917 21.10 3.1112 0.05 4.348 3.1116 0.06 0.917 21.10 3.1091 0.06 5.217 3.1096 0.06 0.917 17.58 3.0980 0.05 4.348 3.0983 0.06 0.917 21.10 3.0904 0.08 6.957 3.0908 0.09 1.376 19.78 3.0810 0.09 7.826 3.0814 0.10 1.529 19.54 3.0791 0.08 6.957 3.0796 0.10 1.529 21.98 3.0686 0.10 1.529 3.0662 0.09 7.826 3.0667 0.11 1.682 21.49 3.0568 0.08 6.957 3.0566 0.23 3.517 50.55 3.0423 0.17 2.599 3.0407 0.17 2.599 3.0347 0.17 2.599 3.0329 0.18 2.752 3.0153 0.40 6.116 2.9994 0.42 6.422 2.9978 0.41 6.269 2.9869 0.07 6.087 2.9900 0.46 7.034 115.55 2.9758 0.39 5.963 2.9660 0.16 13.913 2.966 0.21 3.211 23.08 2.9573 0.38 5.810 2.9435 0.11 9.565 2.9404 0.47 7.187 75.13 2.9349 0.45 6.881 2.9213 0.09 7.826 2.9169 0.47 7.187 91.83 2.9000 0.05 4.348 2.8987 0.20 3.058 70.34 2.8973 0.19 2.905 2.8920 0.20 3.058 2.8753 0.18 2.752 total 1.15 100 total 6.54 100 Pourcentage moyen de complexes chiraux formés à partir du mélange racémique de ligand : 20.9 a Stéréosélectivité = = 3.7 ± 0.2 2£« Chapitre Ì. Partie expérimentale________________________________________________UÈ 3.7 Determination des constantes de formation des complexes rNlfO-HHBAA)(H?Oyr. [Nl(O-HBAA)(H1O)Il. INl(O-HBAA),!2" Les réactions de formation des complexes du Ni2+ étant lentes, les titrages directs ne permettent pas de déterminer les constantes d'équilibre. Des échantillons de 5ml sont donc préparés. Leurs concentrations en cation métallique et en acide oc-aminés sont constantes, seule la concentration en NaOH augmente : de O à 3 équivalents par rapport à l'o-hbaa. Ces échantillons sont thermostatés à 250C et leur pH est lu 12 heures après leur préparation : l'équilibre thermodynamique est alors atteint. Celui est vérifié par la relecture du pH, 24h après leur préparation. La préparation des échantillons et leur composition détaillée sont décrites dans le tableau 3-9 Tableau 3-9 : préparation des échantillons. Réactif Concentration de la solution mère(mol.r') Volume de la solution mère(ml) Concentration de l'échantillon (mol.l"') Ni(ClO^oH2O 0.01 0.5 1.10° (M/L :1/1) Ni(C10,)2.6H20 0.005 0.5 5.10" (M/L :1/2) o-hbaa + HCl 0.0025 2 1.Hr3 0.006 2.4.10J KNO3 1 0.5 0.1 NaOH 0.025 0.5 2.5.10'3 Eau bidistilléc dégazée ou NaOH de2.5.10Jàl.l02 de 0.25 à 1.5 Vol. total :1.5 3.5.10-à 3.1.10' Les solutions mères de Ni2+ sont préparées à partir d'une solution de Ni(ClO^-OH2O d'environ 0.05M dont la concentration est précisée par titrage complexométrique. Les concentrations des solutions mères des acides a-aminés et de HCl, après filtration, sont déterminées par titrage acido-basique (vol titré: 20 ml, titrant [NaOH] = 0.100M). Il est nécessaire d'additionner du HCl lors de la préparation des solutions mères des o-hbaa car sous leur forme zwittérionique, ils sont très peu solubles (nb. d'équivalents de HCl: 2.4). La simulation des courbes a été effectuée à l'aide d'un programme basic. Chapitre 3. Partie expérimentale________________________________________________112 3.8 DETERMINATION DES CONSTANTES DE FORMATION DES COMPLEXES TERNAIRES ICUfBPPWAAll"*(N = 1 POUR LES ACIDES Ot-AMINES NATURELS : N = 0 POUR LES Q-HBAAl 3.8.1 Par dichroIsme circulaire (PO. La méthode de calcul est basée sur l'exploitation de spectres DC d'échantillons dont la concentration en acide aminé augmente et celle du complexe [Cu((S,S)-bpp)H20]2+ reste constante. De même, la force ionique et le pH sont fixés réciproquement à 0.5 et 10. Le dernier échantillon réalisé correspond à la stabilisation des spectres DC dans le domaine du visible : la formation du complexe ternaire à partir du complexe initial est alors totale. A partir du spectre de chaque échantillon, le calcul de la constante de formation, Kf, s'effectue à l'aide de la valeur du signal DC (m°) au Kn*. du dernier spectre qui correspond à Ia formation totale du complexe ternaire. La composition exacte des échantillons est décrite dans le tableau 3-10. Volume total de chaque échantillon : SmI Tableau 3-10 : Préparation des échantillons Réactif Concentration de la solution mère (mol.l1) u. de la solution mère (rool.r1)"» Volume de la solution mère (ml) Concentration de l'échantillon (moli1) AA 2.10"'et UO-' 0.5 de 0.5 à 3 1.10"3à3.10"'! [Cu(bpp)H30]{C104)2 1.10" 0.5 1 1.10'J KNOj 0.5 0.5 de 3 à 0.5 2.5.10^0.15 Tampon borate(pH=10) 0.1 0.5 1 2.10"2 • (I)La force ionique de chaque solution mère est fixée par l'ajout d'un volume exact de KNO3 à IM. • Le pH des solutions mères des acides a-aminés et de la solution du complexe [Cu(bpp)H20]2+ est maintenu à 10.0 ± 0.1 par adjonction de NaOH avant la mise à la jauge. Le pH, après la mise à la jauge, est ensuite rectifié à 10.00 ± 0.05 si nécessaire par addition de faibles volumes de NaOH concentré. Chapitre 3. Partie expérimentale________________________________________________LIS • Le pH des échantillons est rectifié si nécessaire par adjonction de faibles volumes de NaOH. Les échantillons sont ensuite maintenus 12h à 25°C avant l'enregistrement des spectres DC et la lecture du pH. Ce dernier est vérifié 24h plus tard. • Une cellule de 1cm est utilisée pour enregistrer les spectres DC. 3.8.2 RECUPERATION DES COMPLEXES OPTIQUEMENT PURS ICu(BPPm;Ql2+. Le contenu des différents échantillons réalisés pour la détermination des constantes de formation des complexes ternaires [Cu(bpp)aa]n+(n = 0,1) sont rassemblés. Le pH du mélange est porté à 7 par ajout de NaOH ou de HCIO4 à 10% : les acides ct-aminés, à ce pH, ne sont pas coordonnés au complexe de [Cu((S,S)-bpp)H20]2+ et se trouvent majoritairement sous leur forme zwittérionique (neutre). Cette solution est ensuite passée sur une colonne Sephadex SP-25 chargée en Na+ : seul le complexe [Cu((S,S)-bpp)H20]24se substitue aux cations Na+ fixés sur l'échangeur. La résine est ensuite rincée par un litre d'eau déminéralisée pour éliminer les espèces anioniques ou neutres encore présentent. Le complexe de cuivre est alors déplacé par une solution de tampon carbonate (0.2M ; pH = 10). Le pH de l'éluat est porté à 4,5 par adjonction de HCIO4 à 10% et dégazé pour éliminer le H2CO3. L'eau est évaporée et la poudre bleu foncé restante est recristallisée dans l'eau, filtrée et lavée avec de l'eau déminéralisée. La pureté optique du sel obtenue est vérifiée par dichroïsme circulaire (synthèse du complexe: 3.2.1.3, p92). 3.9 Determination des constantes de formation des complexes ternaires INifBPPHO-HBAAtl. 3.9.1 Preparation des échantillons Pour ce système, le titrage direct d'une solution de Ni2+ : bpp : o-hbaa =1:1:1 n'est pas la méthode idéale, car la formation du complexe ternaire est lente. Pour obtenir la courbe de titrage, des échantillons contenant un nombre croissant d'équivalents de NaOH par rapport au nombre de mole de bpp (de 0 à 6) sont préparés. Le volume total de chaque échantillon est fixé à 5ml. Leur composition est décrite dans le tableau 3-11 Chapitre 3. Partie expérimentale________________________________________________119 Tableau 3-11 : préparation des échantillons Réactif Concentration de la solution mère (mol.1"1) Volume de la solution mère (ml) Concentration de l'échantillon (mol.11) Mélange équimolaire de Ni(C104)2.6H20 + H2bpp(C10,)2 0.01 0.5 0.001 o-hbaa + HCl 0.0025 2 0.001 0.006 0.0024 KNO3 1 0.5 0.1 NaOH 0.01 0.5 0.001 Eau bidistillée dégazée ou NaOH de 2.5.10° à 2.1O2 de 0.25 à 1.5 Vol. total : 1.5 1.25.10-^6.10° Les échantillons sont maintenus 24h à 250C, avant la lecture du pH. Sa valeur est relue 24h après, pour vérifier que l'équilibre thermodynamique est initialement atteint. La solution mère de Ni2+ est préparée à partir d'une solution de Ni(ClCUh-OHzO (0.05M) dont le titre est déterminé par titrage complexométrique. Les concentrations de HCl et de l'acide a-aminé de la solution mère, après filtration, sont déterminées par titrage acido-basique (20ml ; [NaOH] = 0.1 M). La concentration de la solution mère de Ni2+ et fyopp2* est également précisée par titrage acido-basique, des échantillons similaires aux précédents (sans l'acide a-aminé) sont préparés. 3.9.2 Synthese pu complexe ternaire INi(meso-bpp)(histamine)(Cl)1ClO^. 0.5CH,OH Dans un flacon de 10ml, des quantités équimolaires de Ni(Cl)2-OH2O (5.94mg, 2.5.10"3mol), de meso-H2bpp(C104)2 (4.61mg, 2.5.105 mol) et d'histamine.2HCl (m :10.45mg, 2.5.10'5mol) sont additionnés. Ce mélange est dissous dans un minimum de methanol et la formation du complexe ternaire est assurée par ajout de NaOH jusqu'au pH basique. La formation de cristaux s'effectue par une lente evaporation du solvant à température ambiante. Chapitre 3. Partie expérimentale________________________________________________120 Ces cristaux peuvent être aussi obtenus dans l'eau. Analyse cristalloeraphiaue : se référer à l'annexe pl34. 3.9.3 RECUPERATION Pl) (S.SÏ-BPP. Le contenu des différents échantillons réalisés pour la détermination des constantes de formation des complexes ternaires [Ni((S,S)-bpp)(o-hbaa)] sont rassemblés. Au mélange obtenu, 1.5 équivalents de Htedta sont ajoutés et le pH est porté à une valeur supérieure à 12.2. A ce pH, le complexe anionique [Ni(edta)]2', les o-hbaa sous leur forme anionique et le (S.S)-bpp neutre se trouvent majoritairement présents. L'échange total du ligand peut-être vérifié par DC dans le domaine du visible. Le (S,S)-bpp est récupéré par extraction au CH2Ch. Les phases organiques sont regroupées et lavées par de l'eau chargée en NaCl. Puis, elles sont séchées sur MgSCu anhydre et filtrées. Le solvant est évaporé à l'évaporateur rotatif. Le (S,S)-bpp ainsi récupéré est redissous dans de l'eau acidifiée au HCIO4. L'eau est évaporée et le (S,S)-H2bpp(C104)2 est recristallisé, séché et sa pureté optique vérifiée. Chapitre 4, Conclusion_______________________________________________________121 4. RESUME ET CONCLUSION L'objectif de ce travail était de proposer un système métal-ligand auxiliaire capable d'induire une amplification asymétrique au cours de l'hydrolyse des esters d'acides a- aminés et de vérifier de manière quantitative les modèles proposés par Kagan qui permettent d'expliquer les effets non linéaires. Nous avons choisi de créer un système métal-ligand auxiliaire (L) qui puisse induire un effet d'amplification asymétrique selon le modèle « réservoir ». Pour atteindre cet objectif, il est impératif de connaître en détail le comportement cinétique et thermodynamique de ce système. Après avoir choisi le ligand auxiliaire sur des critères qui permettent d'envisager que le système métal-ligand pouvait créer une stereoselective de formation des complexes homoleptiques ML2 et hétéroleptiques MLS (S : substrat), la première étape était de déterminer si le système pouvait créer un effet « réservoir » ou stocker l'énantiomère du ligand le moins abondant sous la forme catalytiquement inactive ML2. Pour cela le système métal-ligand auxiliaire devait présenter une stéréosélectivité de formation des complexes homoleptiques ML2 , positive (S = ßmeso/ 2ßrac >1). Les premiers systèmes étudiés M2+: semicorrine avec M2+ égal au Ni2+, Zn2+ et Co2+ présentent une stéréosélectivité de formation des complexes M(semicorrine)2 positive et donc ils peuvent être des candidats à l'amplification asymétrique. Par contre, l'étude des systèmes du Cu2+ et du Pd2+ à montrer qu'ils favorisent les complexes homochiraux [M((S,S)-semicorrine)2], [M((R,R)-semicorrine)2] (S = ßmeso/ 2ßrac <1) et que par conséquent ils ne peuvent créer d'effet réservoir. Cette première étape a également mis en évidence, sur la base d'une analyse établie sur des modèles moléculaires qui a été ensuite confirmée par une étude cristallographique de certains complexes [M(semicorrine)2], que cette stéréosélectivité dépend de la géométrie du complexe et donc de la configuration du cation métallique. Une stéréosélectivité positive est créée par une géométrie tétraédrique ou octaédrique déformée et une stéréosélectivité négative est induite par une géométrie pseudo plan carrée. Lorsqu'un équilibre est possible entre la géométrie tétraédrique et plan carrée la stéréosélectivité dépend alors de l'encombrement des substituants de l'auxiliaire chiral. Malgré la possibilité pour certains systèmes M2+ : semicorrine de créer un effet « réservoir », nous avons décidé de ne pas les utiliser comme éventuels catalyseurs de la Chapitre 4. Conclusion______________________________________________________122 réaction hydrolyse des esters des acides a-aminés, car les semicorrines que nous avons choisies présentent des substituants esters pouvant eux-mêmes être modifiés au cours de la réaction. Toutefois les résultats obtenus par ce premier travail pourront être exploités pour l'étude de réactions au cours desquelles les fonctions esters ne sont pas modifiées, de mêmes ces résultats laissent penser que des stéréosélectivités de formation des complexes ML2 peuvent également être obtenues avec les autres semicorrines. Dès lors nous avons choisi de poursuivre notre étude avec les systèmes M2+ : bpp pour lesquels des stéréosélectivités de formation positives des complexes ML2 avaient déjà été mises en évidence. La synthèse du bpp a été, durant ce travail, améliorée . Le rapport rac-bpp / meso-bpp de la réduction de son intermédiaire est passé de 30% à 50% par l'utilisation du NaCNBHj. Les diastéréoisomères rac-bpp et meso-bpp, après leur coordination au Cu2+ pour former les complexes [Cu(bpp)H20]2+, ont été séparés par Chromatographie sur une colonne échangeuse de cations et à l'aide d'une solution de tampon carbonate. Nous avons pu mettre en évidence par spectrophotométrie que cette séparation est possible car ils se forment dans la phase mobile des complexes carbonates [Cu(meso-bpp)C03] et rac- [Cu(bpp)CC>3] de stabilité différente. Cette méthode a permis d'éviter la dérivation du bpp qui entraînait une étape de récupération de rendement peu élevé. Enfin, nous avons proposé une résolution chromatographique du mélange des complexes énantiomériques : rac-[Cu(bpp)H20]2+, par l'agent de dédoublement L-tartrate. La seconde étape de l'étude a pour finalité de déterminer si les systèmes qui ont présenté une stéréosélectivité positive de formation des complexes homoleptiques ML2, peuvent induire une reconnaissance chirale des esters des acides a-aminés. Pour cela nous avons déterminé les constantes de formation des complexes hétéroleptiques [M((S,S)-bpp)L- aa]n+et [M((S,S)-bpp)D-aa]"+ (n = 0 ou 1), par le fit des courbes de titrage. Malgré le fait que le système Cu(II) : bpp ne peut pas créer un effet réservoir, nous avons étudié les systèmes équimolaires Cu(II) : (S.S)-bpp : aa (aa : Phe, Ala, Val, Pro, o-hbAla). Les objectifs de ce travail étaient d'étudier l'influence du substituant phénol de l'amine de l'ohbal sur la stéréosélectivité et Ia stabilité des complexes [Cu((S,S)-bpp)o-hbAla], de mettre en évidence d'éventuelles interactions non covalentes intramoléculaires ainsi que leur influence sur la géométrie du complexe hétéroleptique et enfin de déterminer si une reconnaissance chirale des acides a-aminés était possible par le complexe [Cu((S,S)- bppJrfcO] . Ce travail a confirmé que les constantes de formation des complexes ternaires Chapitre 4. Conclusion_______________________________________________________123 [Cu((S,S)-bpp)aa]n+ sont moins élevées que celles déterminées pour d'autres systèmes mettant également en jeu des triamines comme ligand auxiliaire. Conformément à notre attente, les constantes les plus élevées ont été obtenues pour le ligand o-hbAla, cependant cette stabilité plus importante ne serait pas due à une coordination tridentate induisant une configuration N4O2 favorable à l'effet Jahn-Teller, elle serait d'avantage liée à la différence de basicité des fonctions amines. La stéréosélectivité de formation des complexes diastéréoisomères de l'o-hbAla qui est régie par le mode de coordination de l'acide a-aminé montre que celui-ci est en fait bidentate. On propose qu'il se coordine au métal par l'atome d'azote de l'amine primaire et par !'un des oxygènes de sa fonction carboxylique de façon à permettre un empilement de cycles aromatiques. Ces liaisons non covalentes seraient alors à l'origine de la structure du complexe, de sa stabilité et de la stéréosélectivité. Pour les autres acides a-aminés, le [Cu((S,S)-bpp)H20] + ne permet la reconnaissance chirale que des énantiomères du Phe, dont le radical est le plus encombré. Elle favorise l'énantiomère L et correspond à la coordination de la fonction amine en trans du ligand bpp et à la position apicale de la fonction carboxylique. La stéréosélectivité de formation des complexes [Ni(bpp)2] + étant très élevée nous avons choisi d'étudier les complexes hétéroleptiques [Ni((S,S)-bpp)(aaXH20)„]"+ (n = 0 ou l). Par l'étude préliminaire des complexes [Ni(meso-bpp)(aaXH20)n]"* (aa : Phe, Ser, His, histamine, o-hbAla et o-hbVal) nous avons pu mettre en évidence que ceux ci se formaient lentement et que leurs constantes de formation nettement plus élevées que celles du Cu(II) dépendaient de leur mode de coordination qui ont put-être étayés par spectrophotométrie, dichroïsme circulaire, cristallographie aux RX et par comparaison des constantes de formation. Nous avons proposé pour les o-hbaa une coordination tridentate. A partir de ces résultats nous avons décidé d'étudier en particulier les complexes [Ni((S,S)-bppXo-hbaa)]. Une stéréosélectivité de coordination des o-hbAla au complexe [Ni((S,S)-bppXH20)3]2+ en faveur de l'énantiomère L a été mise en évidence. Elle confirme la coordination tridentate de l'o-hbAla. Par contre pour les énantiomères de l'o- hbVal une plus faible stéréosélectivité est déterminée. Nous avons proposé d'expliquer ce résultat par la différence d'encombrement des deux acides a-aminés. Dans ce cas particulier, l'augmentation des contraintes stériques limite la coordination du ligand et la stéréosélectivité. Chapitre 4. Conclusion_______________________________________________________124 La troisième étape de l'étude a pour objectif de confirmer la possibilité d'une stéréosélectivité de l'hydrolyse des esters d'acides a-aminés par le système métal-ligand auxiliaire et de mettre en évidence l'accélération ou la catalyse créée par ce système. Une cinétique de la réaction en absence et en présence du complexe [M(ligand auxiliaire)] est alors proposée. Cette étude ne s'effectue que si une stéréosélectivité de coordination de l'acide ct-aminé au complexe [M(ligand auxiliaire)] a pu être mise en évidence. Elle précède les tests d'amplification asymétrique. Ces deux dernières étapes n'ont pas pu être effectuées lors de ce travail, par manque de temps. Seule l'étude de l'hydrolyse des esters méthyliques de la Val et de l'Ala a été réalisée en présence du rac-[Cu(bpp)(H20)]2+ et une très faible accélération a été démontrée. Il est possible de penser que le complexe [Ni((S,S)-bpp)(H20)3]2+ conduira à une accélération plus nette, si on fait l'hypothèse que l'état de transition qu'il créera sera plus stable que celui du au complexe de Cu(II). Ce travail propose, pour la première fois, une méthodologie pour déterminer si un système métal-ligand auxiliaire choisi peut conduire à un effet d'amplification asymétrique au cours d'une réaction ciblée. Il met en évidence que les stéréosélectivités de formation des complexes homoleptiques ML2 et hétéroleptiques MLS ( S : substrat) dépendent des propriétés structurales du ligand auxiliaire, de la configuration électronique du cation métallique qui induit la géométrie du complexe, de l'encombrement et des possibilités de modes de coordination du substrat et aussi des éventuelles interactions non liantes entre le substrat et le ligand auxiliaire. Sur la base de ce travail, il sera possible d'envisager d'autres études, la première aura pour finalité d'atteindre l'objectif initial de ce sujet, les autres exploiterons les résultats obtenus pour les systèmes M2+ : semicorrine avec d'autres réactions que celle de l'hydrolyse des esters des acides a-aminés. Chapitre 5. Bibliographie_____________________________________________________12S 5. BIBLIOGRAPHIE [I] Vollhardt, Schore, Traité de chimie organique, De Boeck-Wesmael, Bruxelles, 1995. [2] M.J.Burk, Acc.Chem.Res, 2000, 33, 363. 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CH30H C28 H32 N6 Ni 08 C28 H32 N6 08 Pd M, 671.35 639.31 687.00 Crystal colour,, shape Green rod Green rod Orange block Crystal system Triclinic Orthorombic Monoclìnìc Space group P-I P2, 2,2, P2, Z 2 8 4 aig/cm'] 1.483 1.437 1.581 Linear absorption coefficient U(MoIC1)[Cm'1) 0.710 0.716 0.704 Crystal dimensions [mn] 0.40x0.25x0.15 0.40x0.10x0.08 0.25x0.25x0.27 e rang n 2.22-25.89 1.75-22.34 2.08-25.82 a [A) 10.2121(8) 11.6605(5) 12.0546(7) b[A) 11.9367(10) 12.1480(4) 16.6754(14) C[A] 13.9084(11) 41.7181(4) 14.3617(9) »n 70.689(9) 90 90 PH 69.992(9) 90 90.537(7) Y H 83.016(9) 90 90 V[A'l 1503.4(2) 5909.4 (3) 2886.8(3) Scan mode Phi oscillation Phi oscillation Phi oscillation M_n 52.1 52.1 52.1 h,k,l Range ±12,±I4.±17 -12/+10,-12/+11, ±44 ±14, ±20, ±17 No. of reference reflections and variation [%[ 0 0% 0 0% 0 0% No. reflection measured 11838 15073 22179 No. unique reflections 4384 4679 8608 No. of reflections used in refinement 5451 7189 10586 X in [l>x'(F,) + k(F,') 0.961 0.688 0.997 Max shift/sigma ratio 0001 0004 0.001 Residual density: Max[e/ A») 0.476 0.270 0.878 Min (e/ A>] -0.482 -0.329 -0.814 Chapitre 6. Annexes_________________________________________________________133 Analyse cristallopraphique par rayons X des complexes [Zn(Ia)]I 4 (optiquement pur) 5 (melange racémique) Emperica! formula C28 H32 N6 08 Zn C28 05 H36 N6 08.05 Zn C28 H34 N6 08 Zn 0.5CH3OH M, 64597 645.97 Crystat colour,, shape Colourless plate Pale pink rod Crystal system Orthorhombic Monoclinic Space group P2,2,2, C2/c Z 4 4 D.lg/cm'1 1.470 1.391 Linear absorption coefficient U(MoH1)ICm') 0.902 1.576 Crystal dimensions [mn] 040x040x010 0.46x0.27x0.23 OnUIgP] 1.89-25.94 4.52-59.68 MA] 11.7520(8) 11.739(5) b[A] 13.0226(10) 19.557(5) C[Al 19.0682(15) 14.446(15) a fi 90 90 ßP] 90 107.032(5) 7 P) 90 90 V[A') 2918.2(4) 3171.0(19) Scan mode Phi oscillation 2ty\w M-T) 52.1 125 h,lc,l Range ±14, ±15, ±23 ±13,-6/+21, ±16 No. of reference reflections and variation [Vs] 0 0% 2 1% No. reflection measured 22901 4635 No. unique reflections 4401 2218 No. of reflections used in refinement 5664 2332 X in [IXo(I)] 1.5 No. parameters refined 513 250 R 0.0350 0.0459 wR 0.0775 0.1508 Kin W-I-Cr1CFJtIt(F.2) 0.876 1.208 Max shift/sigma ratio 0.001 0.001 Residual density: Max[e/ A>) 0.586 0.706 Min [e/ As] -0.587 -0.241 Chapitre 6. Annexes_________________________________________________________134 Analyse cristallos>raphiaue par rayons X du complexe [Ni(meso-bpp)(histamineiCU'(ClOt) 6 Emperical formula C18H29C12N6Ni 04.50 C18H28C12N6NÌ04 0.5H2O M, 531.08 Crystal colour,, shape Pale purple block Crystal system Monoclinic Space group P2,/n Z 4 DJgW) 1.580 Linear absorption coefficient uOloKJIcm') \ 149 Crystal dimensions [mn] 0.40x0.40x0.30 e rang H 2.25-25.91 a (A) 12.9342(13) MA) 11.2149(7) C[A) 15.8660(15) «n 90 PD 103.990(11) m 90 V[A>) 2233.2(3) Scan mode Phi oscillation M-O 52.1 hjc.l Range ±15,±13,±19 No. of reference reflections and variation [%] 0 0% No. reflection measured 16902 No. unique reflections 4306 No. of reflections used in refinement 4306 X in (>xc>(l)l 1,5 No. parameters refined 425 R 0.0327 wR 00879 K m W-I-C^(F.) + k(F„') 1.001 Max shift/sigma ratio 0.000 Residual density. Max[e/ A1J 0.812 Min [e/ A>) •0.707