/S3? Faculté des sciences de l'Université de Neuchâtel Synthèse asymétrique de naphtalènones naturelles d'origine fongique. Thèse présentée à la faculté des sciences de l'Université de Neuchâtel pour l'obtention du titre de Docteur es Sciences par Emmanuel Couché Chimiste diplômé de l'Université d'Orsay (Paris XI) Institut de Chimie Octobre 2001 \ U- \ T0O T. IMr3RrMATUR POUR LA THESE Synthèse asymétrique de naphtaiènones naturelles d'origine fongique de M. Emmanuel Couché UNIVERSITE DI- NEUCHATFl FACULTE DFS SCIENCES La Faculté des sciences de l'Université de Ncuchatel sur le rapport des membres du jury, MM. R, Tabacchi (directeur de thèse). R. Neier et (,. Rousseau (Pans) autorise l'impression de la presente these. Neuchâtel, le 24 octobre 2001 Le denen: F. Zwählen : •-.' ci à mes Parents à Jean-François à toutes les rencontres passées, présentes etfiitures... OH- HO ^^^H+ Schéma 2. Mécanismes potentiels de la déshydratation de scytalone en T3HN [551 Le mécanisme E2 implique une réaction concertée du départ de l'hydrogène en a du carbonyle et de la perte de Phydroxyle. Le mécanisme El est provoqué par la perte rapide de l'hydroxyle, la formation d'un carbocation intermédiaire, puis le départ du proton en a du carbocation. Enfin, le mécanisme s'apparentant à une Elcb, passe d'abord par la protonation du carbonyle favorisant la forme énolique et le départ du proton en a du carbonyle avant l'étape d'élimination. Le passage par Elcb au lieu de El dépend de la différence de vitesse entre le départ du proton en a du carbonyle et la perte de l'hydoxy. Cette différence déplacera le mécanisme dans une direction ou l'autre. Au vu des 3 mécanismes envisagés, El, E2 et Elcb, les auteurs ont montré que le mécanisme de déshydratation se faisait effectivement via une élimination Elcb. Dans le même temps à partir de la structure aux rayons X obtenue avec l'inhibiteur compétitif III, ils ont cherché à décrire la position de la scytalone dans le site actif et le mécanisme de sa déshydratation (figure 3). Tyr30 Asnl31 NH, H. ^. / Y H --H- Tyr50 <^N -•H VaI 108 His HO Figure 3. Position de la scytalone dans le site actif de l'enzyme (scytalone déshydratase) ISSJStI 10 2 -L'origine naturelle des naphtalènones. Fonctions et biosynthèse de la DHN-mélanine fongique. Lors de la modélisation de la scytalone dans Ie site actif, les auteurs ont conclu que celle-ci se positionnait de manière à subir une élimination syn di-axiale et non anti. Dans cette conformation, PHis85 est en position idéale pour retirer le proton axiale sur le carbone C2 et faire don de ce proton au groupe hydroxyle partant placé sur le carbone C3. La basicité de Fimidazole de His85 est accrue grâce aux liaisons hydrogène entre PHis85 et le carboxylate provenant de PAsp31. Les hydroxyles des Tyr30 et Tyr50 augmentent l'acidité de la molécule d'eau associée par liaison hydrogène avec le carbonyle du substrat. Cette catalyse acide de deux parties de tyrosine avec une molécule d'eau a montré, par la théorie des orbitales moléculaires, une stabilisation de la forme enolique. Il n'est pas incohérent dès lors de présupposer cette forme dans l'état de transition. L'HisllO permet l'assistance de l'allongement du groupe partant hydroxy en C3. Le groupe NH2 de l'AsnBl peut aider à la protonation du carbonyle du substrat pour induire la formation de l'énol. Dans le même temps la donation de l'hydrogène du OH phénolique en C8 vers l'amide pourrait servir à la reconnaissance du substrat. La Seri29 aurait aussi un rôle de reconnaissance du substrat par l'intermédiaire d'une liaison hydrogène avec le OH phénolique en C6. La compréhension de ce mécanisme de déshydratation a permis l'emploi d'inhibiteur compétitif à cet enzyme. La commercialisation récente et conjointe par Nihon Bayer Agrochem et Bayer AG d'un de ces inhibiteurs sélectifs, la carpropamide IV ( KTU 3616, Win® ) comme fongicide à Pyricularia oryzae cavara a permis de bloquer l'activité pathogène en stoppant la biosynthèse de sa melanine161^31 au niveau de la scytalone déshydratase. L'accumulation de scytalone dans le milieu1611 ne semble pas engendrer de toxicité particulière XU Me "Et H O Carpropamide ( Win ) IV La structure RX cryogénique de la scytalone déshydratase complexée à la carpropamide a été établie en 1998[MI. Cependant, l'utilisation de ces fongicides anti-pénétrants (tricyclazole, carpropamide), n'ont aucune utilité sur des plants de riz blessés. Dans ce cas, le blocage de la biosynthèse de la DHN-mélanine ne suffît pas pour limiter le pouvoir pathogène du champignon'184'. La figure 4 suivante résume les sites d'action des différents fongicides inhibant la biosynthèse de la mélanine fongique. Accumulation „, . , , . _, ... Tricyclazole deElaviolin Accumulation V \ de 2-H J T HN-----—*• Scytalone --------•» T3HN ¦•' » Vermelone 4-HNR ^ 3-HNR , 1 SD Carpropamide ^ DHN (KTU 3616) , Mélanine Figure 4. Blocage de la biosynthèse de Ia DHN-mélanine par le tricyclazole et par la carpropamide [a\ 11 2 - L'origine naturelle des naphtalènones. Fonctions et biosynthèse de la DHN-mélanine fongique. Toutes les structures aux rayons X et le mécanisme d'action des différentes enzymes ont été étudiés exclusivement à partir du patrimoine enzymatique de Magnaporthe grisea, un agent pathogène du riz. Cependant, au vu des grandes similitudes obtenues dans l'étude de la biosynthèse de divers champignons (Verticillium dahliae[l3a°AXA6-52-5A\ Phialaphora lagerbergiï18-4*'49™, Pyricularia oryzae[52'65\ Leptosphaeria maculans^°\ Thielaviopsis basicolal3li), la présence de ces enzymes est sans doute potentiellement la même pour tous les autres micro organismes susceptibles de produire cette mélanine. Les metabolites 3 à 10 sont des dérivés à la voie directe de la mélanisation. Leur présence n'est pas nécessaire à la biosynthèse de la mélanine. Cependant, ils s'accumulent dans le milieu ou sont convertis par voie enzymatique en d'autres substances. Viviani et coll.[184] ont émis l'hypothèse que certains de ces dérivés d'oxydations, dont les propriétés antibiotiques à larges spectres sont reconnues, pouvaient être utiles au champignon dans sa protection contre d'éventuelles attaques bactériennes. La biosynthèse d'un dérivé préférentiellement à un autre pour un micro organisme est due certainement au patrimoine enzymatique que celui-ci possède (tableau 1). En 1986, Wheeler et Greenblatt en pratiquant une analyse HPLC des différents intermédiaires et metabolites relatés dans la biosynthèse de la mélanine ont établi le schéma de biosynthèse suivant[66] (Schéma 3). 12 2 - L'origine naturelle des naphtalènones. Fonctions et biosynthèse de la DHN-mélanine fongique. Note : Les composés entre parenthèse sont supposés intermédiaires mais n'ont pas été forcément isolés. 3-HJ = 3-Hydroxy juglone, 4-HS = 4-Hydroxy scytalone, 5-HS = 5-Hydroxy scytalone, 3,4,8- THT = 3,4-dihydro-3,4,8-trihydroxynaphtalèn-l(2u0-one, 2,4,8-THT = 3,4-dihydro-2,4,8-trihydroxy naphtalèn-1 (2H)-one. Schéma 3. Schéma de biosynthèses totale des naphtalènones polyhydroxylés 166K 13 CHAPITRE 3. Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8- trihydroxy-naphtalèn-l(20)-ones. 3.1. Résultats antérieurs. Isolés de Ceratocystis fimbriata sp. platani, l'acide /7-amino benzoïque et les eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphtalèn-l(2//)-ones (3-4) sont les seuls metabolites développant de profondes nécroses sur les tissus cellulaires du platane'51. Si l'acide /7-amino benzoïque est un composé commercial, ce qui permet une mesure quantitative aisée de son échelle de toxicité au cours de test biologiques, il n'en est pas de même pour les diastéréoisomères 3 et 4 de la naphtalènone. La faible production de ces derniers par le micro organisme fongique nous ont contraint à proposer une voie de synthèse pour obtenir ces metabolites en quantité plus abondante, et permettre ainsi une quantification plus approfondie de leur biotoxicité. En 1986, Fujimoto et Satoh ont proposé une voie de synthèse (schéma 4)[67] pour l'élaboration de ces composés. Si cette synthèse leur a permis de confirmer le diastéréoisomère produit par Pénicillium diversum var. aureum (en l'occurrence eis) et d'effectuer des mesures de cytotoxicité sur les cellules du sarcome, celle-ci se confronte néanmoins à de nombreuses critiques de notre part. Synthèse des 2,4,5-TrihydroxyupUilèaoaes i ) LiAlH4, THF ii ) (CHa)2C(OCHj)2, CSA ( 40 % de 10, 12 % de 13, 5 % de 11 sur les 2 étapes) iii ) DHP, CSA puis LDA, MoO5-HMPA ( 30 % de 10, 38 % de 14 ) iv ) HCl 5 % ( 11 % de 3, 52 % de 4 ). Schéma 4. Synthèse des naphtalènones 3 et 4 proposé par Fujimoto et Satoh 161K 14 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. Bien que commerciale et ayant fait l'objet de nombreuses études dans l'élaboration d'antitumoraux et d'antibiotiques polycycliques, la juglone 11 reste à l'heure actuelle un produit coûteux et difficile à obtenir avec un bon rendement sur de grande quantité à partir du 1,5 naphtalènediol (§ 3.3.5.1.). Sa réduction directe avec LÌAIH4 n'est pas régioselective, elle donne le mélange des deux isomères 10 (isosclérone) et 12 (sclérone), que l'on sépare après formation de l'acétonide sur 12. La double protection de 10 avec le DHP n'a jamais pu être reproduite. Burki rapporte quasiment 100 % de monoéther et des traces de diéther. L'a-hydroxylation en milieu basique (LDA) par le M0O5.HMPA n'est jamais totale dans le cas présent et demeure très délicate à mettre en œuvre. Enfin la déprotection des THP fournit le mélange des diastéréoisomères eis et trans inséparable par Chromatographie colonne sur phase normale ou inverse. Les auteurs sont parvenus à séparer les deux diastéréoisomères 3 et 4 par HPLC phase inverse semi-préparative. Au vu des contraintes énumérées ci-dessus, nous avons décidé de proposer une voie de synthèse différente, qui soit stereoselective et dont les étapes clefs puissent être suffisamment générales pour permettre l'accès aux composés de la même famille de façon aisée. 3.2. Schéma rétrosynthétique. Pour élaborer ces naphtalènones, nous avons utilisé l'intermédiaire de synthèse 16 développé par Broom et Sammes[68'69] dans la préparation de naphtols polysubstitués, en pratiquant une réaction tandem de type Michaël-Dieckmann d'un anion phtalide 15 sur un accepteur de Michael. A partir de l'intermédiaire 16 obtenu, deux voies de synthèse s'offraient à nous. Soit effectuer l'hydroxylation avant la decarboxylation (Voie A), soit réaliser par une méthode différente de celle préconisée par Fujimoto et Satoh, l'a-hydroxylation de la naphtalènone préalablement décarboxylée (Voie B). Le schéma rétrosynthétique proposé est alors le suivant : CO2R Voie B OR OR 16 X X OH Schéma 5 - Rétrosynthèse pour l'élaboration de 3 et 4. 15 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. 3.3. Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4 - Dihydro - 2,4,8 trihvdroxv-l(2JD- naphtalènones. 3.3.1. Préparation du 7-hydroxy phtalide et de ses dérivés. Le 7-hydroxy phtalide et ses dérivés n'étant pas des précurseurs commerciaux, nous avons dû, dans un premier temps, étudier leurs synthèses avant d'envisager la formation de l'intermédiaire clef 16. Depuis 1951[70], de nombreux auteurs ont cherché à synthétiser le 7-hydroxy phtalide de façon régiosélective. En 1953, Eliel[71], est le premier à rapporter la synthèse de ce phtalide en utilisant la bromation régiosélective du 2-Acetoxy-6-methyl benzoate de méthyle 17a en position benzylique pour permettre ainsi l'obtention de 18a. Eliel, sans donner d'information particulière sur le rendement a rapporté que l'hydrolyse de 18a aboutit au 7-hydroxy phtalide 19 (schéma 6). -^CO2Me 1 eq. H2O 17a 71% 18a 19 Schéma 6. Préparation du 7-Hydroxy phtalide par hydrolyse d'un o-Bromomethyl benzoate d'alkyle m. Cependant, la méthode employée à l'époque pour préparer le composé 17a est assez délicate sur de grosses quantités. A partir du w-crésol, les auteurs effectuent, tout d'abord, une bromation en position 2, puis introduisent le groupement acide à l'aide du butyllithium en présence de dioxyde de carbone. Enfin, une protection du phénol par un groupement acétyle et du groupement carboxylique par le diazométhane leur permit d'accéder au produit 17a. Depuis ce travail, de nombreux auteurs ont cherché à obtenir le 7-hydroxy phtalide ou ses dérivés de façon plus aisée. Pour mémoire, nous donnerons ici quelques exemples appliqués ces dernières années pour obtenir ce phtalide. Le 7-méthoxy phtalide est le dérivé le plus facile à obtenir rapidement à partir de produits commerciaux. En 1980, Trost et coll.[72] rapportent la synthèse du 7-méthoxy phtalide en réalisant la substitution électrophile du dioxyde de carbone sur le carbanion lithié du 3-methoxy benzylalcool commercial. Lors de l'emploi de cette méthode, les auteurs relèvent la formation de 24 % de produit final et 71 % de produit initial avec 2 eq. de n-BuLi. En présence de 2,2 eq. de n-BuLi, ils notèrent la conversion de 40 % de produit initial. La même année, Noire et Franck1731 par ajout de TMEDA dans le milieu permirent d'amener le rendement final à 53 % (schéma 7). i- Ui i ) n-BuLi (2 éq.), TMEDA (2 éq) ii ) CO2 iii ) H3O+ Cl" 3N, (53 %). Schéma 7. Préparation du 7-méthoxyphtaIide par carboxylation d'un anion lithié,72'731. 16 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. Soucy et coll.'741 rapportent la synthèse de ce phtalide par réduction régiosélective du 3- methoxy anhydride phtalique et constatent que si l'utilisation de NaBHU engendre une majorité de 3- methoxy phtalide, l'utilisation de LiAlH4 ou encore mieux de Li-Selectride®, permet la préparation du 7-méthoxy phtalide en majorité. Le problème de cette méthode résulte dans son manque de régioselectivité et donc son inaptitude à envisager la réaction sur des quantités importantes. P + I 20a 20b réduction Temp., 0C. Temps, h % réduction %(20a) % (20b) NaBH4 -10->0 2 100 23 77 LiAlH4 -78 -» -30 2 100 70 30 Li-Selectride -78 -> 30 2 100 91 9 Schéma 8. Préparation du 7-méthoxy phtalide par réduction d'un anhydride phtalique [74,75] L'emploi de Vortho metalation de N,N-diethyl benzamides (schéma 9)[76] ou de méthodes radicalaires comme l'ouverture de 1-ethyl benzocyclobutèn-1-ols (schéma 10)[77] ont été développées ces dernières années. Mi OMe O 66 Ui CHO i ) S-BuLi (2,2 éq.), TMEDA (2,2 éq.), THF, -78 0C ii ) DMF (2,2 éq.) (75 %) iii ) NaBH4 (2 éq.), MeOH (49 %). Schéma 9. Préparation du 7-méthoxy phtalide par ortho metalation de N,N-Diethyl benzamide 176K i ) EtMgBr, Et2O, 00C (100 %) ii ) HgO-I2, Benzene iii ) ho (54 %) Schéma 10. Preparation du 7-méthoxy phtalide par voie radicalaire,771. 17 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. Bien qu'ayant préparé 4 à 5 g de 7-methoxy phtalide 20a par la méthode de Trost modifiée par Noire et Franck (schéma 7), la présence du groupement methoxy a suscité quelques problèmes lors de notre synthèse (§ 3.3.4.4.). Nous avons dû réétudier, dès lors, la synthèse du 7-hydroxy phtalide 19 pour permettre l'emploi d'un autre groupement protecteur en position 7. L'étape finale proposée par Eliel en 1953 nous a paru la plus judicieuse, en revanche nous avons dû réexaminer l'accès au 6-méthyl salicylate d'alkyle 17. Actuellement, la méthode la plus rapide est l'emploi d'une réaction de Mukaiyama. C'est une méthode élégante permettant l'accès au produit final en une étape. Cependant, elle reste très délicate quant à l'ajout des réactifs et totalement irréalisable sur de grosses quantités (schéma 11). OTMSQTMS MeO <*^N^S»,_ + )=0 OMe / " 50 % Schéma 11. Préparation du 6-méthyl salicylate de méthyle par une réaction de Mukaiyama |781. La synthèse de l'énol silyléf79] est obtenue par l'action du chlorure de triméthylsilyle sur Pacétoacétate d'éthyle en présence de chlorure de zinc et de triethyl amine. XX, QTMSQTMS + 2 TMSCl 3 » AA OMe ZnCl2 -p^-f NOMe En 1980, Hauser et Pogany[80] proposent la préparation du 2-hydroxy-6-méthyl benzoate d'éthyle en 3 étapes à partir du crotonaldéhyde et de Pacétoacétate d'éthyle. La grande qualité de cette synthèse réside dans le coût peu élevé des matières premières, et dans sa facilité à préparer 100 g de phénol (Schéma 12). >„ ? YYOB -L ,OEt O O i ) NaOEt cat./EtOH puis HCl sec (50 %) ii ) Br2 puis chauffage (81 %). Schéma 12. Préparation du 6-méthyl salicylate d'éthyle à partir de crotonaldéhyde et acétoacétate d'éthyle imn. En 1991, Hamada et coll.t81] ont apporté une amélioration à la synthèse en remplaçant l'aromatisation au brome par une oxydation CuCl2/ LiCl dans le DMF à 90 0C. Leur méthode permet, en plus, d'éviter l'usage du brome, l'utilisation directe sans purification de la cyclohexènone intermédiaire. Nous avons utilisé cette dernière méthode pour préparer nos 100 g de 2-hydroxy- 6-Méthyl benzoate d'éthyle. Cette liste de préparation pour le phénol n'est pas exhaustive. Il existe par exemple des méthodes développées à partir du 2,3-diméthyl anisole*82'831, mais le phénol obtenu possède un groupement méthoxy, ce qui n'était pas intéressant dans notre cas, au vu de ce qui a déjà été énoncé précédemment pour la suite de la synthèse. 18 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. L'acétylation du phénol, suivie de sa bromation régioselective sur le méthyl arylique par le NBS, puis l'hydrolyse de l'intermédiaire 18b dans un mélange eau / dioxane (1/1) a permis l'accès au 7-hydroxy phtalide avec un rendement acceptable. A partir du 7-hydroxy phtalide nous avons pu synthétiser le dérivé 7-benzyloxy (schéma 13). 17b 18b 19 21 i ) NBS 1,1 éq., 0,1 éq. peroxyde de benzoyle, CCL», A ii ) eau / dioxane (1/1), A (82 % sur l'ensemble des deux étapes) iii ) BnBr 2éq., K2CO3 3éq., DMF sec (65 %) Schéma 13. Préparation du 7-BenzyIoxyphtalide. 3.3.2. Ouverture de phtalide par une réaction tandem Michaël-Dieckmann. La synthèse de composés comportant un enchaînement linéaire de système di-,tri- ou tétracyclique a fait l'objet de nombreux travaux depuis une trentaine d'années. Les propriétés antitumorales et antibiotiques de metabolites de la famille des anthraquinones tel que la daunomycin (I), le chrysophanol (II), la kalafungin (III), la dynemicin A (IV) ou de la famille des acides aureoliques tel que Polivomycin A (V) ou la chromomycin A3 (VI) ont incité de nombreux auteurs à développer des méthodologies de synthèse pour l'élaboration de ces substances184"871. OH O OH OR OR O IV V R' - iPr VI R'=Me Rq : Dans les structures I, V et VI, seuls les fragments aglycones ont été représentés. Pour bâtir les fragments aglycones, Eugster et coll.[88], eurent l'idée de faire agir un sel de sodium de phtalide selon une réaction de Michael sur une 1,4-naphtoquinone dans l'espoir 19 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. d'engendrer directement une condensation de Dieckmann intramoléculaire. Malheureusement, si la réaction de Michael s'est effectuée normalement dans un premier temps, la formation d'un carbanion trop stabilisé dans un second temps, n'a jamais permis de provoquer la condensation de Dieckmann. Le composé A fut le seul à être isolé après hydrolyse acide. MeO2C. Schéma 14. Méthode aux phtalides pour Ia préparation d'anthraquinone polycycliques En 1978, Broom et Sammes reprirent cette réaction tandem en présence d'un accepteur de Michael moins désactivé168,691 pour permettre ainsi un accès rapide aux naphtalènones, puis aux naphtols polysubstitués. Leur étude montra que l'emploi d'un accepteur de Michael pas trop fortement désactivé et peu encombré est nécessaire au bon déroulement de la réaction. OH Schéma 15. Mécanisme de Ia réaction tandem Michaël-Dieckmann 168] Hauser en plaçant un groupe partant en position 3, en l'occurrence une sulfone, a permis l'accès direct aux naphtalènones1891. D'autres auteurs remplaceront le groupe partant par un cyano ou un thiophényls[841 (éq. 1). Le même type de phtalide sur des cyclohexènones engendre la formation d'anthraquinones ou de naphtols selon le groupe partant cyano ou thiophényl[84] (éq. 2 et 3). Enfin, l'action de Fanion phtalide sur le bromo benzène, permet un accès rapide aux anthraquinones[85] (éq.4). (éq.l) ( X --CN, -SPh, -SO2Ph) 20 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. OMe X--SPh t-BuOK DMSO X--CN OMe O OH (éq.2) (éq.3) P+ I "5^ Br R' I)LDA ---------¦» J)H1OV)1 R' R' (éq.4) En 1997, Bös et coll. ont employé cette méthode pour synthétiser la O-méthylasparvenone[90], composé antagoniste du récepteur 5-HT2c de la serotonine, en 3 étapes à partir du phtalide. MeO' OH OH O-MethyUsparvenone i ) LDA (1,1 éq.), THF / hexane (9/1) ( 50 % de 22 et 41 % de 23 ) ii ) Na2CO3 1 M, EtOH puis HCl 1 M, 60 0C ( 71 % ) iii ) BBr3, CH2Cl2, -75 0C ( 57 % ). Schéma 16. Synthèse de la O-méthylasparvenone [90] L'élaboration de cette synthèse a attiré notre attention sur deux points. Tout d'abord, l'emploi de 1,1 éq. de LDA indiqué par Broom et Sammes[68] sur le phtalide, le 4-methoxy phtalide ou le 6-methoxy phtalide n'est pas suffisant pour les phtalides possédant des groupements mésomères donneurs en position 5 et / ou 7. Ici, les auteurs constatent uniquement la conversion de 50 % de produit initial en composé final 22, le restant étant 41 % d'adduit de Michael 23. Sans donner de raison particulière, Magnus dans la synthèse de !'olivomycin A3 avait utilisé 2 éq. de LDA sur le 4,7-dimethoxy phtalide^1 pour convertir la totalité de celui-ci en produit final désiré. 21 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. Nos travaux ont abouti aux mêmes observations, à savoir une conversion complète du phtalide avec 1,1 équivalent de LDA si celui-ci est le 4-alkyloxy (§ 4.3.2.2.) et la stricte nécessité de 2 équivalents de LDA pour obtenir la conversion complète du phtalide si celui-ci est substitué en position 5 et / ou 7. La raison invoquée par notre groupe pour justifier de l'emploi de 2 équivalents repose sur la quantité de forme énolique présente au cours de la réaction. Dans le cas des produits d'ouverture des 7-alkyloxy phtalides, la délocalisation des électrons du système aromatique sur la cétone en a du phenyl défavorise la forme énolique dans l'adduit final au détriment des formes diastéréoisomériques (figure 5-a). Les diastéréoisomères possédant dans ce cas un hydrogène labile ( pK, « 10 ) entre la cétone et l'ester, celui-ci va réagir rapidement sur les alcoolates ( pK„ « 17 ) ou plus grave sur l'adduit de Michael dont l'anion en a de l'ester possède un pKa » 24. Cet échange acido-basique dans le milieu inhibe alors la condensation de Dieckmann. Au contraire, la très forte proportion de forme énolique (figure 5-b) par rapport à la quantité de diastéréoisomères lors de l'ouverture des 4-alkoxyphtalides (§ 4.3.2.2.) entraîne l'absence du proton facilement labile. Ainsi, un équivalent de LDA est suffisant pour convertir tout le phtalide en composé final. =10 PK.-17 pK,=24 a ) Formes diastéréoisomériques majoritaires dans ouverture des 7-alkyloxy phtalides OR' OR Oq Pas H labile. b ) Forme céto-énolique majoritaire dans ouverture des 4-alkyloxy phtalides Figure 5. a et b ) Formes majoritaires dans Ie milieu réactionnel en fonction de la position des substituants sur Ie cycle aromatique. Dans le tableau 2 suivant nous indiquons le rendement des ouvertures du phtalide et de ses dérivés 7-methoxy, 7-benzyloxy et 5,7-diméthoxy en fonction du nombre d'équivalent de base et de l'accepteur de Michael employé. Les mesures de proportion entre la forme énolique et les deux formes diastéréoisomères ont été réalisées par RMN-1H sur un 400 MHz dans le CDCl3. 22 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. Tableau 2. Ouverture de phtalides par réaction tandem Michaël-Dieckmann. K' ^^ 2 ) HCl 1M R' ^^ ^Y OH 24-26 Produit R R' R" Nbre éq. LDA % Cis / % Enol / % Trans Rendement 24 H H Me 2 9/82/9 39% 25a OMe H Me 1,1 2 23 / 48 / 29 25 %* 57% 25b OMe H Bn 2 24 / 43 / 33 60% 25c OBn H Bn 2 26 / 36 / 38 40 %** 26 OMe OMe Me 2 39 / 19 / 42 84% * Le rendement de 25 % est calculé sur le produit final attendu. Avec 1 équivalent de LDA notre réaction donne un mélange constitué de 14 % de phtalide de départ 20, de 22 % de produit d'addition de Michael, de 41 % de produit final 25a, et de 6 % et 17 % de deux stéréoisomères de structures indéterminées possédant chacun un singulet à ~6,10 ppm et deux doublets ( J=12,9 Hz ) à 4,33 ppm et 5,04 ppm pour le composé minoritaire ainsi que 4,91 ppm et 5,06 ppm pour l'isomère majoritaire. ** Dans ce cas, le rapport des formes céto-énolique est mesuré sur les signaux présents respectivement à 2,75 ppm, 3,69 ppm et 4,15 ppm. La séparation des diastéréoisomères et de la forme énolique, est impossible sur Chromatographie colonne. Cependant, la differentiation des formes diastéréoisomères et de la forme énolique peut être obtenue par vue des spectres RMN-1H et COSY. Sur la forme énolique, les deux protons du groupement méthylène sont quasiment équivalents dans le CDCl3. Leurs déplacements chimiques est aux alentours de 2,7 ppm et ils donnent un ou deux doublets avec le proton en position benzylique dans le CDCl3 (figure 6a). Celui-ci aux environs de 4,7 ppm renvoie alors un signal triplet (figure 6c). En revanche, dans le methanol deutéré, les protons du méthylène de la forme énolique donne deux doublets de doublets bien distincts à 2,61 et 2,69 ppm possédant respectivement les constantes 3Jtnms = 8,2 Hz et 3Jcis = 5,1 Hz ainsi que 2Jg0n = 15,5 Hz sur chacun des signaux (figure 6b). Pour différencier les deux formes diastéréoisomériques nous avons comparé les constantes de couplage sur les signaux respectivement à environ 4,90 ppm et 5,02 ppm correspondant aux protons benzylique de ces formes (figure 6c) et les protons en position a du cèto ester à 3,70 ppm et 4,10 ppm. Le spectre COSY nous indique via le groupement méthylène de ces deux positions spécifiques que le signal situé à 3,70 ppm corrèle avec 4,90 ppm et 4,10 ppm avec celui à 5,02 ppm. Dans le methanol deutéré, les formes énol et trans existent en quantité quasi égale et importante, on observe très peu de forme eis. 23 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. I Figure 6a. Figure 6b. Figure 6c. Figure 6. a) Protons du méthylène dans CDCl3 pour la forme énolique. b) Protons du méthylène dans le CD3OD pour la forme énolique. c) Protons benzylique des diastéréoisomères trans (S~ 5 ppm), eis ( 8 ~ 4,9 ppm) et pour l'énol (S ~ 4,75 ppm). De plus, par comparaison analogique avec les déplacements chimiques et les constantes de couplages des protons rapportés dans les isomères eis et trans du 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy- naphtalèn-l(2ff)-ones, nous pouvons certifier avec exactitude les valeurs appartenant à chacun des diastéréoisomères. Les valeurs des constantes de couplage et du déplacement chimique des protons étudiés dans le chloroforme deutéré, sont résumées dans le tableau 3. La figure 7 présente le déplacement des signaux pour chacune des formes. S ~ 4,9 ppm 8 ~ 4,7 ppm Figure 7. Attribution des signaux pour chacune des formes de l'équilibre céto-énolique. 24 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. Tableau 3. Détermination des formes diastéréoisomères et de la forme énolique. Produit R R' Diastéréoisomères Déplacement chimique S ppm Constantes de couplage ( Hz ) 25a Me Me Cis 3,69 ppm 4,93 ppm m J = 4,7Hz J = 8,2Hz Enol 2,75 ppm 4,75 ppm J = 6,0 Hz J = 6,0 Hz Trans 4,09 ppm 5,04 ppm J= 5,1Hz J =10,7 Hz J = 3,4Hz J = 5,lHz 25b Me Bn Cis 3,69 ppm 4,89 ppm J = 5,4Hz J=10,0Hz J = 4,8Hz J = 8,6Hz Enol 2,77 ppm 4,72 ppm m J = 6,0 Hz Trans 4,10 ppm 5,00 ppm m J = 3,5Hz J = 4,9Hz 25c Bn Bn Cis 3,73 ppm 4,90 ppm J = 5,5Hz J = 9,4Hz m Enol 2,80 ppm 4,73 ppm m J = 6,6 Hz Trans 4,15 ppm 5,00 ppm J= 5,1Hz J= 10,5 Hz m Dans le tableau 2, nous remarquons une plus forte proportion de stéréoisomère trans par rapport au stéréoisomère cis. Or, la forme cis est thermodynamiquement la plus favorable puisque les groupements hydroxyle et ester sont équatoriaux. Le rapport des diastéréoisomères est encore plus flagrant dans le methanol deutéré. Dans ce solvant, l'équilibre céto-énolique donne une très forte proportion d'énol et de diastéréoisomère trans et une très faible proportion de forme cis (~45/45/10). A l'aide du tableau 3 et des constantes de couplage obtenues sur le proton benzylique, nous pouvons déterminer le conformère le plus stable (figure 8) pour chacun des diastéréoisomères comme étant les suivants : 25 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. OHz Conformare éq.-ax. le plus stable — O OH H Isomère trans J~8,0Hz I J-S5OHz^-H ,OH H Conformère éq.-éq. le plus stable Isomère eis ( Thermodynamique ) Figure 8. Représentation des conformères pour chacun des isomères. Bien que, l'acrylate de méthyle soit commercial, que le 7-methoxy phtalide 20a puisse être rapidement obtenu (§3.3.1.) et que les rendements de l'ouverture soient supérieurs à ceux obtenus lors de l'ouverture du 7-benzyloxy phtalide 21, nous verrons par la suite que l'utilisation des groupements protecteurs benzyle sur les parties carboxylique et phénolique s'est avéré primordiale pour l'élaboration de la synthèse (§ 3.3.4.4). L'intermédiaire clef 16 obtenu, les deux voies de synthèse présentées lors de la rétrosynthèse s'offrent à nous, soit nous effectuons Pa-hydroxylation du ß-ceto ester avant la decarboxylation (Voie A), soit nous réalisons la procédure inverse (Voie B). 3.3.3. Stratégies pour l'introduction asymétrique d'un hydroxyle en a d'un carbonyle. Il existe à l'heure actuelle, 4 grandes stratégies de synthèse pour introduire un groupement hydroxyle en a d'un carbonyle de manière stereoselective. La méthode classique pour préparer un carbonyle oc-hydroxylé consiste à réaliser une réaction de substitution à partir d'un acide a-aminé (L=NH2) ou d'un amide a-halogéné (L=Cl,Br) (éq. 1). R- [OHI (éq. D On peut engendrer aussi une homologation en faisant agir un auxiliaire chiral sur un substrat possédant des groupements stéréodirecteurs (éq. 2). 26 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8'trihydroxy-naphatalèn-l(2H) ,^Y* — r""yr" <**2> ¦owe^. RO O O (éq. 3). L'addition d'hydrure ou d'un carbanion peut être réalisée sur un composé a-dicarbonylé Enfin, deux méthodes oxydantes ont été développées pour la synthèse de carbonyles a-hydroxylé. Une des deux méthodes consiste à préformer l'éther d'énol silylé à partir du composé carbonylé puis d'oxyder, par exemple, celui-ci en présence de m-CPBA, d'une N-sulfonyloxaziridine ou d'un agent de dihydroxylation tel que le tétraoxyde d'osmium (OsO-t). L'autre méthode étant l'émergence de l'oxydation directe des énolates métalliques par différents réactifs tel que le dioxygène, le peroxydicarbonate de dibenzyle, le MoOPH, ou bien encore les N-sulfonyloxaziridines (éq.4). O R- [OHl ^v (éq. 4) Au cours de ce travail c'est l'emploi de ces deux dernières méthodes qui a fait l'objet de toute notre attention. Dans un premier temps, nous avons étudié l'emploi de l'oxydation directe des énolates métalliques par les N-sulfonyloxaziridines 27 ou (+)-28a (Voie A) puis nous avons réalisé l'oxydation d'un éther d'énol silylé par le m-CPBA, le OsO4 et les N-sulfonyloxaziridines (Voie B). a SOrN 27 28 *ra/zs-(±)-2-(phénylsulfonyl)-3- phenyloxaziridine (+)-(Camphorylsulfonyl)oxaziridine 3.3.4. Etude de la Voie A. a-hydroxylation du carbonylé - decarboxylation. Dans cette voie de synthèse, on génère un énolate à l'aide d'une base, puis on fait agir sur celui-ci une N-sulfonyloxaziridine. Nous avons préparé cette dernière en employant les méthodes décrites dans la littérature. 27 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. 3.3.4.1. Préparation du fra/is-(±)-2-(phénylsulfonyl)-3-phenyloxaziridine 27. Ce réactif est synthétisé en une étape à partir du N-sulfonylbenzylidène commercial en utilisant une oxydation biphasique dans un mélange eau / toluène avec l'hydrogénoperoxysulfate de potassium (oxone) (schéma 17)[ 2I a 0O 27 i ) Oxone, K2CO3, Toluène / eau (1/1) (90 %). Schéma 17. Synthèse du fra/is-(±)-2-(phénylsuIfonyl)-3-phenyIoxaziridine 27 m]. 3.3.4.2. Préparation du (+)-(Camphosulfonyl)oxaziridine 28a. Bien que commercial, le (+)-(Camphosulfonyl)oxaziridine 28a reste un réactif onéreux et vendu en petites quantités (Ig). Cependant, il peut être préparé en 4 étapes à partir du (+)-acide camphosulfonique[ ]. Dans une première étape, l'acide (+)-camphosulfonique est converti en son chlorure d'acide (+)-29 dans le toluène anhydre à l'aide du chlorure de thionyle. Puis l'action, d'une solution concentrée d'ammoniaque donne la (+)-sulfonamine 30, qui par déshydratation dans le toluène anhydre en présence de résine acide (Amberlyst 15) dans un montage Dean-Stark, fournit la (-)-sulfonimine 31. Enfin, l'oxydation en employant l'oxone permet l'accès à la (+)-(2R,8aS)- (Camphorylsulfonyl)oxaziridine 28a. La pureté optique de notre échantillon a été mesurée par polarimetrie et comparée avec la valeur du pouvoir rotatoire énoncée dans la littérature13' (schéma 18). ______________ ui SO,H O (-)-31 (+>28a i ) SOCl2, Toluène, A, Ih (70 %) ii ) NH3 cone, O0C, 2h (90 %) iii ) Toluène, Amberlyst 15, Dean- Stark, A, 4 h (95 %) iv ) Oxone, K2CO3, Toluène / eau (1/1) (90 %). Schéma 18. Synthèse de la (+)-(Camphosulfonyl)oxaziridine 28a "31. 3.3.4.3. Réaction d'a-hydroxylation avec les N-sulfonyloxaziridines 27 ou (+)-28a. 3.3.4.3.1. Mécanisme du transfert d'oxygène par les N-sulfonyloxaziridines. L'époxydation des alcènes par les peroxydes d'acide est l'une des réactions les plus anciennes connues des organiciens. Elle consiste au transfert d'un oxygène du peracide sur une double liaison carbone - carbone. 28 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dìhydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. \ / ° //==\ + RCO3H ------*¦ \? Rn ' O 2 ^SO,R' y—0"Mi o z / \ ^so,r- ,o'm+ N-^ \\ r \/ ^SO1R' ------*- y----("m + ^=N. Les études théoriques combinant la théorie des orbitales moléculaires frontières et les calculs ab-initio lors du transfert d'oxygène d'une oxaziridine vers une double liaison carbone - carbone'961 ou un énolate de lithium'971 ont permis de comprendre l'origine de la nature électrophile de l'oxygène. Ces études ont tenté de mettre en évidence la conformation d'approche des réactifs, à savoir planaire ou spiro. Bach et Coll.1961 ont d'abord assimilé ce transfert d'oxygène à une SN2 classique où il est couramment admis que l'attaque d'un nueléophile se fait sur l'orbitale a* de la liaison C-X partante. 29 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. En se basant sur la théorie des orbitales de fragment et en y ajoutant une base STO-3G, les auteurs ont pu établir pour l'oxaziridine le diagramme d'énergie suivant aux alentours des orbitales moléculaires frontières (figure 9). Ä Vm JJ*3—T»k -------- +0,511 u.a. LUMO Vn 'iìA-^K» -------- +0,405 u.a. - •%& NHOMO Vu 'JP^r~7^>^. —ri— - 0,416 u.«. I I V5 JJ*-----B*w —H;— - 0,501 u.a Figure 9. Diagramme d'énergie aux alentours des orbitales moléculaires frontières pour une oxaziridine sur la base STO-3G l%1. On notera que les deux doublets libres de l'oxygène n'ont pas la même symétrie ni la même énergie. Dans le cas d'un éther, la différence d'énergie entre les deux doublets libres de l'oxygène est de 1,35 eV (-31,1 kcal.mol"1). Dans l'OM \yn (NHOMO), le doublet libre de l'oxygène se combine avec les orbitales p du carbone et de l'azote pour former une orbitale de type ct ayant la symétrie propre pour interagir avec l'OM n pleine de l'alcène. Dans TOM i|/i2 (HOMO), le second doublet libre de l'oxygène se comporte comme une orbitale p pure perpendiculaire à la liaison o"c-n de l'oxaziridine. Lors de leur étude, les auteurs ont d'abord eu l'idée d'étudier le transfert d'oxygène de l'oxirane (oxyde d'éthylène) sur l'éthène. La symétrie parfaite du système permet à la fonction \yi2 (HOMO) d'avoir la symétrie de tc* de l'éthène. Ces deux orbitales peuvent alors interagir ensemble et présenter la conformation spiro par l'intermédiaire d'une interaction stabilisante HOMO-LUMO à 2 électrons. Cependant l'écart d'énergie trop élevé entre ces deux orbitales ne favorise pas leurs interactions. Jt* (LUMO) dans l'éthène xVJT* V12(HOMO) ^ dans l'oxirane Dans le cas de l'oxaziridine, la symétrie est rompue par l'interaction de l'orbitale p du doublet de l'azote et le recouvrement de celle-ci avec l'orbitale p pure appartenant au second doublet libre de l'oxygène. Cette rupture de symétrie donne à i|/i2 un caractère non-liant. Le doublet de l'oxygène qui se combine aux orbitales p de l'azote et du carbone pour former une liaison a„ dirigée vers l'orbitale pleine tc de l'alcène donne les orbitales liantes y» et anti-liantes \jrb. Il se forme dans ce cas, une interaction HOMO-HOMO déstabilisante à quatre électrons entre les deux orbitales 0„ (vj/u) de l'oxaziridine et n de l'alcène. Dans le même temps, l'orbitale anti-liante yn 30 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. de symétrie identique à \j/b interagit avec cette dernière pour établir une interaction HOMO-LUMO stabilisante à deux électrons. Le diagramme d'interaction des orbitales frontières est représenté ci- dessous (figure 10). 71* H (a.*) +0,511 u.a. Vb î ¦ 0,168 u.a. "^4 >-JJ- Vn '^y-^> (^.)-0,416 u.. H Figure 10. Diagramme d'interaction des orbitales moléculaires frontière de l'éthène et d'une oxaziridine,96'. Le diagramme d'énergie de la réaction montre que l'interaction stabilisante à deux électrons permet une diminution de l'énergie de yu et que dans le même temps, l'interaction répulsive à quatre électrons engendre une forte augmentation de l'énergie dans \|/b. La figure 11 représente le diagramme d'énergie de transformation des réactifs en produit. Les valeurs des différences d'énergie ont été calculées sur la base d'une 4-31G//STO-3G. Ainsi, dans beaucoup de réactions « électrophiles » sur un alcène, la trajectoire de la réaction est dominée par une interaction inéluctable à quatre électrons produite entre la liaison nucléophile n de Palcène et le doublet de l'hétéroatome. La nature électrophile de l'oxygène est attribuée directement au fait que l'orbitale anti-liante vide y m décroît fortement en énergie et que son interaction stabilisante développée sur yb facilite l'addition électrophile sur Palcène. Lors de l'abaissement d'énergie de vj/h, les liaisons C-O et N-O de l'oxaziridine s'allongent de 30 à 40 %. Dans le cas du transfert d'oxygène sur une double liaison, les calculs ab-initio n'ont pas permis de donner la conformation la plus stable entre une approche planaire ou spiro des réactifs. Avec une base 4-31G//STO-3G, l'écart d'énergie s'est avéré plus favorable de 3,41 iccaLmol"1 pour la conformation planaire, mais nul en utilisant une base HF/6-31G*[98]. 31 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. *. A AE = -14,01 .--' AE = +39,17 "*^nn^ -|—''"'Ae = +33,08 \AE =-76,28 ... fk. 4-..........._,_ J>ÌX AE = -4,05**'----jj------* AE = +33,85 !iâtTfsl! „, .., Etat de Réactife transition *"*•«• Figure 11. Diagramme d'énergie du transfert d'oxygène au cours de la réaction |961. L'action du transfert d'oxygène de Poxaziridine sur l'énolate de lithium de l'acétaldéhyde197' s'est avérée de par son mécanisme très similaire à celui occasionné sur l'éthène. L'orbitale pleine n/n de l'oxaziridine interagit avec PHOMO de l'énolate de lithium (figure 12). +0,405 j^ +0,260 HOMO WrKiO -0,277«.«. O 0I-Q;0,065 Figure 12. HOMO de l'énolate de lithium de l'acétaldéhyde |97] L'HOMO de l'énolate étant d'énergie plus basse de 0,109 u.a. par rapport à l'HOMO de l'éthène, elle interagit plus fortement avec l'orbitale HOMO \|/n de Foxaziridine, créant ainsi une orbitale anti-liante v|/bplus haute en énergie que dans le cas de l'éthène. La LUMO vj/h s'abaisse alors plus fortement en énergie et donne une interaction stabilisante à 2 électrons plus importante que dans le cas de l'éthène. L'accroissement de l'interaction stabilisante, entraîne une diminution de l'énergie d'activation de la réaction permettant à celle-ci de se dérouler sans difficulté à -78 0C. Bach et coll.'971 ont montré par des calculs ab-initio établis sur la base HF/4-31G que la conformation d'approche entre l'oxaziridine et l'énolate de lithium de l'acétaldéhyde était planaire (figure 13). Dans cette conformation, la liaison C-N de l'oxaziridine se trouve dans l'alignement de la double liaison C=C de l'énolate. Les calculs montrent que le carbone C2 est dans le prolongement de la liaison N-O de l'oxaziridine permettant ainsi un déplacement vers la formation de H2C=NH à la manière d'une SN2. Enfin, le lithium n'est pas seulement lié à l'oxygène de l'énolate (O2) mais il se chelate aussi avec l'azote et l'oxygène de l'oxaziridine. 32 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-1 (2H)-ones. Rq : A gauche, géométrie de structure pour l'état de transition du transfert d'oxygène à partir d'une oxaziridine sur Pénolate de lithium de Pacétaldéhyde. A droite, vue de la même structure après rotation de 90°. L'angle dièdre définie par l'atome centrale d'oxygène et la liaison C-N et C-C est -160°. Figure 13. Etat de transition lors de l'approche d'une oxaziridine sur l'énolate de lithium de l'acétaldéhyde |97]. Les études expérimentales193'99"1033 et théoriques1971 ont montré cependant que le contrôle de l'approche des deux réactifs, dans la plupart des cas, était d'origine stérique. Ainsi, Poxaziridine et l'énolate interagissent en subissant une rotation le long de la liaison C2-O1-N lorsque les groupements portés par les deux réactifs deviennent volumineux. Des effets de chelation entre le contre-ion et des sites nucléophiles présents sur les réactifs peuvent subvenir dans certains cas (§ 3.3.4.3.2.) et faciliter la rotation de la liaison C2-O1-N. Au vu des résultats expérimentaux et théoriques énoncés précédemment, Davis et coll. ont proposé un mécanisme de type SN2 lors de l'hydroxylation des énolates par les oxaziridines (schéma 19) [9l-m. Dans ce mécanisme, le déplacement direct de l'oxygène s'établit le long de la liaison N-O de !'oxaziridine vers le carbone C2 de l'énolate métallique pour donner l'hemiaminal intermédiaire 32 qui se fragmente en sulfonimine 33 et en alkyloxyde. Lorsque le cation est un lithium, l'addition de 27 sur l'énolate peut produire l'imino-aldol 34 provenant de l'addition de l'énolate sur la sulfonimine 33t99'104-106]. Lorsque le cation est un sodium ou un potassium, il n'y a pas formation de 34. Cette constatation implique que l'intermédiaire 32 possède une durée de vie suffisamment longue lorsque le cation est un sodium ou un potassium. En revanche, dans le cas d'un cation lithium, l'intermédiaire 32 a une durée de vie très courte, et en libérant dans le milieu la sulfonimine 33, celle- ci entre en compétition avec l'énolate métallique qui n'a pas eu encore le temps de réagir sur 27. En calculant le diagramme d'énergie de la réaction, Bach et coll.[97] ont pu mettre évidence la forte exothermicité de la réaction (~ 70 kcaLmol"1). 33 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. r^Yr' 33 O M+ (M - Li) Ph Y/* O ^SO2Ph 27 M+ Ph^ ^NSO2Ph "^v^1 Ox^C(O)R' R 32 PhSO2N=CHPh 33 Schéma 19. Mécanisme de transfert d'oxygène d'une oxaziridine sur un énolate de lithium [91,1041 3.3.4.3.2. Etat de transition de l'oxaziridine chirale 28a sur un énolate métallique. Stéréospécificité de la réaction. Précédemment, nous avons vu qu'un état de transition planaire s'établit lors du transfert d'oxygène d'une oxaziridine sur Pénolate de lithium de l'acétaldéhyde. Cependant, l'énolate possède deux faces énantiotopiques, autrement dit, l'attaque d'un réactif achiral sur chacune de ces faces donnera des énantiomères en quantité égale, constituant ainsi un mélange racémique (figure 14). H»' T I IUk. CHO (R) 50% rhY CHO (S) 50 V. OH Figure 14. Approche d'un électrophile achiral sur les faces prochirales d'un énolate. En revanche, lors de l'attaque d'un réactif chiral sur des faces énantiotopiques il se produit un dédoublement cinétique ( appelé aussi résolution cinétique ). Le réactif chiral différencie les faces prochirales en développant, lors de son approche, sur les faces énantiotopiques du substrat des états de transition diastéréoisomères. De ce fait, les états de transition ne possèdent pas la même énergie d'activation, ce qui entraîne une différence de vitesse lors de la réaction sur chacune des faces. Par exemple, supposons l'approche d'une oxaziridine énantiomériquement pure 35 (R' = alkyle) qui interagit selon une conformation planaire sur un énolate. L'approche de l'oxaziridine sur la face Re donnera l'état de transition ET-I de configuration [Re-R], et sur la face Si elle produira l'état de transition d'énergie différente ET-2 et de configuration [Si-R] (figure 15). 34 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. 35-{R) Face Re ET-I ,H 35-(R) O Face Si ET-2 Figure 15. Approche d'une oxaziridine chirale théorique sur les faces prochirales d'un énolate. On remarque que dans ET-I, le groupement R' s'éclipse avec l'hydrogène peu volumineux alors que dans ET-2 il s'éclipse avec l'oxygène. Si on suppose l'interaction entre le groupe R' et l'oxygène de Pénolate comme étant répulsive, alors l'état de transition ET-I sera d'énergie plus basse que ET-2. En conséquence, la réaction se fera préférentiellement sur la face Re. Plus la différence d'énergie entre les états de transition sera importante, plus les vitesses de réaction seront différentes et plus la pureté des énantiomères désirés sera élevée. En 1988, Davis et coll.'931 ont développé la synthèse du réactif chiral 28a dont la synthèse a été décrite au paragraphe 3.3.4.2. Ce réactif chiral est particulièrement intéressant car, au bout de 3 ans, notre échantillon n'a subi aucune racémisation, ni même de dégradation (figure 16). 28a X = H 28b X = Cl 28c X = OMe (+H 2R, 8aS ) Figure 16. N-Sulfonyloxaziridines chirale 28a-c. (-)-(2S,8aR) La réaction de 28a ou de ses dérivés (28b-c) sur un énolate métallique a fait l'objet de nombreuses études expérimentales193,99"1031 ainsi que d'une étude théorique'971 sur l'énolate de lithium. Les résultats obtenus ont montré qu'il était particulièrement difficile de prévoir la stéréochimie de la réaction. Celle-ci se heurte à l'influence de nombreux paramètres comme la structure de l'énolate, aussi bien sa stéréochimie Z ou E que les substituants qu'il porte, mais aussi au type de l'oxydant employé (28a-c) ou encore aux conditions de réaction (solvant, température, contre-ion, co-solvant...). Dans une grande majorité de cas, les auteurs ont supposé l'état de transition de la réaction comme « ouvert », autrement dit non chelate avec le contre ion métallique lors de l'emploi de 28a et un état de transition « fermé » entre 28b-c et le cation métallique. Pour Davis et coll.[9 ] l'élément de contrôle prioritaire à l'état de transition est d'origine stérique. Ainsi, les auteurs proposent de représenter les états de transition lors de l'action de (+)-28a sur un énolate acyclique (propiophenone ou deoxybenzoine) sous la forme ET-3[913, et sur un énolate cyclique (naphtalènone ou chromone) sous la forme ET-4t91'1011. En revanche, lors de l'emploi de (+)-28b-c, où les excès énantiomériques sont nettement supérieurs à ceux trouvés à l'aide (+)-28a, ils supposent un état de transition « fermé » de la forme ET-5[ 3). Enfin l'action d'une naphtalènone possédant un carboxylate de méthyle en position 2 sous la forme ET-6[100]. Dans ce dernier cas, les auteurs présupposent une chelation possible entre le cation métallique, l'énolate et un oxygène de la sulfone, mais aussi, une répulsion stérique entre le carboxylate et le groupement X si la représentation avait été de type ET-5. Ainsi, les excès énantiomériques les plus importants (ee >95 %) s'établissent lorsque X=OMe et M+=K+. (figure 17). 35 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. ET-3 ET-4 ET-5 ET-6 (R) (R) (S) Note : La représentation de ces états de transition est un moyen mnémotechnique pour retrouver rapidement la configuration du carbone qui subit Phydroxylation. Elle ne reflète en rien l'état de transition véritable au cours de la réaction. En fonction des interactions stériques et des chelations avec le contre-ion, l'approche du substrat et de Poxaziridine se fera par l'intermédiaire d'une rotation le long de la liaison C2-O1-N. Figure 17. Etats de transition lors de l'approche de (+)-28a-c sur un énolate cyclique ou acyclique'91'100'101'1031. 3.3.4.3.3. Hydroxylation des naphtalènones 25a-c avec 27 et 28a. L'hydroxylation directe à l'aide du réactif chiral (+)-28a sur le produit d'ouverture 25a a d'abord été effectuée en l'absence de groupement protecteur sur Phydroxyle en position 4 avec deux équivalents de KHMDS dans le THF sec à -60°C. Dans ces conditions, seul le composé 36 a pu être isolé avec un rendement moyen de 28 %. Par la suite, nous avons pratiqué la protection du groupe hydroxyle en position 4 avec Piodométhane ou avec le bromure de benzyle, soit directement dans le milieu réactionnel soit après purification de 25a. Dans les deux cas, nous avons obtenu exclusivement la naphtalènone 37 (schéma 20) après purification sur silice. 36 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. l)LDA(2iq.) 2 ) AcryUtc de mitkyie ------». 3) CH1I (30 %) 37 Schéma 20. Protection de l'intermédiaire 25a avec l'iodométhane. De nouvelles protections ont été mises au point avec plus de succès en utilisant le DHP dans le dichlorométhane en présence d'une quantité catalytique d'acide camphosulfonique ou à l'aide de deux équivalents de chlorure de /ert-butyldiméthylsilyle et d'imidazole dans le DMF (schéma 21). Les rendements et les rapports des formes diastéréoisomériques et énoliques mesurés de la même manière qu'au paragraphe 3.3.2 dans le cas du TBDMS sont résumés dans le tableau 4. iouii OH OR" i ) TBDMSCl (2éq.), imidazole (2éq.), DMF, it ii ) DHP (3éq.), CH2Cl2, CSA cat, rt„ 3 h. Schéma 21. Protection des intermédiaires 25a-c en position 4 avec le DHP ou Ie TBDMSCl. Tableau 4. Protection des hydroxyles en position 4. Produit R R' R" Cis / Enol /Trans Rendement 38a Me Me TBDMS 20 / 41 / 39 44% 38b Me Bn TBDMS 0/100/0 48% 38c Bn Bn TBDMS 19/60/21 15% 39a Me Me THP _ 76% 39b Me Bn THP - 62% 39c Bn Bn THP - 73% Lors de la protection avec TBDMSCl, l'utilisation de 1 éq. sur 25a ne permet pas l'accès au composé 38a. Si cette protection permet des rendements raisonnables pour R = R' = Me ou R = Me et R' = Bn, en revanche cette réaction donne un rendement faible pour R = R'= Bn. Il est probable dans ce dernier cas, que les conditions de réactions soient suffisantes pour déprotéger le groupement benzyle sur la partie phénolique. L'emploi du DHP dans le dichlorométhane en présence d'une quantité catalytique de CSA donne de meilleurs rendements pour les trois dérivés. Cependant, le DHP ajoute un centre chiral ; ce qui complique le suivi des produits de réaction. Dans le paragraphe précédent nous avons vu qu'un énolate possède deux faces énantiotopiques. Dans notre cas, le carbone en position 4 sur la partie du cycle saturé de la naphtalènone possède un centre asymétrique qui élimine le plan de symétrie délimitant les deux faces. Les faces ne sont alors plus reliées par une relation d'énantiotopie mais par une relation de diastéréoisomèrie. L'attaque d'un réactif achirale tel que 27 sur chacune des faces diastéréotopiques donnera, en proportions différentes, des diastéréoisomères. Chacun de ces diastéréoisomères possédant 37 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. en proportions égales son énantiomère. En revanche, l'action de (+)-28a sur chacune des faces diastéréotopiques donnera les quatre stéréoisomères en proportions différentes. L'exemple suivant illustre la relation de diastéreotopie. On suppose ici R comme étant un groupement akyle (figure 18). HO % OH H CHO (2R'3S) R, JH HO«gfc j>CHO H OH (2S>3S) Note : Par mesure de clarté, nous n'avons représenté que l'attaque sur les 50 % de faces Re-S et Si-S. Dans la réaction, l'attaque s'établit aussi sur les 50 % restant de Re-R et Si-R donnant ainsi respectivement (2R,3R) et (2S,3R). L'emploi d'un réactif achiral donnera les énantiomères (2R.3R) et (2S,3S) en proportions racémiques. De même, les énantiomères (2S.3R) et (2R,3S) seront aussi en proportions racémiques entre eux. Le rapport diastéréoisomérique sera quant à lui en proportion différente. L'utilisation d'un réactif chiral donnera les quatre stéréoisomères en proportions différentes. Figure 18. Approche d'un réactif électropositif sur les deux faces diastéréotopiques. Action de l'oxaziridine racémique 27 sur les naphtalènones 38a-c et 39a-c L'hydroxylation de nos naphtalènones protégées a toujours été effectuée dans les mêmes conditions, à savoir l'utilisation d'un équivalent de KHMDS comme base, le THF comme solvant et l'ajout de l'oxaziridine 27 ou (+)-28a à -78°C en remontant gentiment en température jusqu'à -10 0C (lh30). L'oxaziridine 27 étant un réactif achiral nous donnerons les rapports diastéréoisomèriques sous la forme d'excès diastéréoisomérique (ed), c'est à dire de différence entre les quantités de diastéréoisomère majoritaire et minoritaire obtenu. Dans ce travail, nous conserverons la nomenclature eis et trans des composés naturels finaux. Ainsi, Ie diastéréoisomère eis sera nommé de cet façon lorsque les deux groupements hydroxyîes seront du même côté du plan et il sera nommé trans lorsque ceux-ci seront de part et d'autre du plan. Pour faciliter la lecture du tableau 5, nous ne considérerons pas l'ajout du centre chiral occasionné par le groupe THP et nous prendrons la valeur de l'excès diastéréoisomérique comme étant la différence entre la somme des diastéréoisomères (2S*,4S*,2'R*) et (2S*,4S*,2'S*) et la somme des diastéréoisomères (2R*,4S*,2'R*) et (2R*,4S*,2'S*) (Rq : numérotation du composé cf. figure 20). 38 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-I(2H)-ones. CO1R' FlW KHMDS (ltq.) I O ph -78"Ci-W1C OR" 27 Cis Mino. Trans Majo. La diastéréoselectivité de Ia réaction donne avec 27 une majorité en diastéréoisomère trans. L'excès diatéréoisomèrique sera ed = % trans - % cis. Tableau 5. Excès diatéréoisomériques obtenues lors de l'action de (±)-27 sur 38a-c et 39a-c. Substrat R R' R" Trans Cis ed Rendement 38a Me Me TBDMS 40t 40c 21% 51% 38b Me Bn TBDMS 41t 41c 27% 64% 38c Bn Bn TBDMS 42t 42c 20% 57% 39a Me Me THP 43t 43c 68% 59% 39b Me Bn THP 44t 44c 70% 45% 39c Bn Bn THP 45t 45t 54% 57% _*J L. W ' t' / I • À'L^J LlJ Y X_____X La mesure des rapports diastéréoiso- mèriques a été effectuée par RMN-1H à 400 MHz dans du CDCI3 en mesurant le rapport des signaux d'intégration des protons diastéréotopiques du méthylène entre 2 et 3 ppm (figure 19 - exemple est donné pour R = R' = Me R"=TBDMS.). Dans le diastéréo- isomère cis, les protons AB du système ABX sont respectivement à -2,20 ppm et -3,00 ppm, en revanche pour le diastéréoisomère trans les signaux sont à -2,40 ppm et 2,60 ppm. Ces valeurs ne sont pas sans rappeler les déplacements chimiques dans le methanol deutéré des protons diastéréotopiques du méthylène dans les composés naturels finaux respectivement à 2,02 ppm et 2,66 ppm pour le diastéréoisomère cis et à 2,28 ppm et 2,52 ppm pour le trans. De plus, une déprotection du THP se produit dans le CDCI3 au cours du temps et donne une lactonisation spontanée produisant 36 lorsque l'hydroxyle et le groupe carboxylate sont du même coté du plan, au contraire dans le diastéréoisomère cis, la présence de ces deux groupements de part et d'autre du plan ne donne pas de lactonisation. Ainsi, nous avons pu confirmer la stéréochimie de nos isomères. Comme nous l'avons énoncé plus haut, les ed donnés pour les naphtalènones protégées avec le THP sont la somme des diastéréoisomères (2S*,4S*,2'R*) et (2S*,4S*,2'S*) moins la somme des diastéréoisomères (2R*,4S*,2'R*) et (2R*,4S*,2'S*). Cependant nous pouvons attribuer les différentes formes diastéréoisomériques en suivant le déplacement chimique du proton aromatique en position 5 et du proton axial du méthylène présent sur le cycle saturé. En ce qui concerne le déplacement chimique du proton aromatique, celui-ci varie par exemple de 7,06 ppm pour les (2R*,4S*,2'S*)(cis) et (2R*,4R*,2'R*)(trans) à environ 7,30 ppm pour les (2R*,4S*,2'R*)(cis) et Figure 19.Mesure des excès diastéréoisomériques. 39 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. (2R*,4R*,2'S*)(trans). De même, le proton axial du méthylène est aux alentours de 2,38 ppm pour (2R*,4S*,2'S*)(cis) et (2R*,4R*,2'R*)(trans) et à environ 2,20 ppm pour les (2R*,4S*,2'R*)(cis) et (2R*,4R*,2'S*)(trans). Dans la figure 20, nous avons représenté dans le cas des diastéréoisomères (2R*,4S*,2'S*) et (2R*,4S*,2'R*) les conformations supposées thermodynamiquement les plus favorables, et donné la cause de ces différences de déplacement chimique. Cette étude a été facilement suivie pour R=R'=Me. En revanche lorsque R'=Bn, la déprotection facile du THP dans le chloroforme deutéré ne nous a pas permis de façon absolue de mesurer ces rapports. On notera cependant que si le déplacement chimique du proton en position 5 n'est plus visible lorsque nos produits finaux comportent des groupements benzyles, nous pouvons toujours établir les stéréoisomères en présence à l'aide des déplacements chimique des protons du méthylène. OMe si fiV An^OH 5| H F*C02Me T 1 3^5- ( 2R,4S,2'S) " Interaction du doublet de l'oxygène avec le proton aromatique en position 5 (8-7,06 ppm) Aucune interaction avec le doublet de l'oxygène avec le proton axial du méthylène (S -2,38 ppm) ,JÏ-oX f Interaction du doublet de l'oxygène avec le proton axial du méthylène (6-2,20 ppm) (2R,4S,2'R) Aucune interaction du doublet de l'oxygène avec le proton aromatique en position 5 (5 -7,30 ppm) Note : Par mesure de clarté, seuls les éléments importants à la détermination de la conformation la plus stable ont été représentés. Figure 20. Attribution des formes (2R*,4S*,2'S*) et (2R*,4S*,2'R*). Les conformations les plus stables ont été supposées pour Phydroxylation eis en plaçant le groupement hydroxyle en position 2 en equatorial permettant ainsi la formation d'une liaison hydrogène avec le carbonyle. Cette conformation impose de plus à l'oxygène en position 4 d'être aussi positionnée en equatorial. Le THP quant à lui est représenté dans sa conformation la plus stable, autrement dit en tenant compte de l'effet anomérique des oxygènes[107l Ainsi dans les deux cas, le proton acétalique est en position equatorial sur le THP. Les représentations obtenues, on constate dans l'isomère (2R*,4S*,2'S*) que les doublets de l'oxygène sont du côté de l'hydrogène aromatique en position 5 et qu'ils induisent ainsi un déplacement chimique de ce proton vers les champs forts. Réciproquement, l'absence de ces doublets du côté du méthylène entraîne un déplacement du proton axial vers les champs faibles. En revanche, dans l'isomère (2R*,4S*,2'R*), l'oxygène est du côté opposé au proton aromatique en position 5, donc déplace celui vers les champs faibles et, à l'inverse, sa présence du côté du méthylène tend à amener le proton axial vers les champs forts. 40 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. Le tableau 6 donne le rapport de chacun des diastéréoisomères pour R=R'=Me et R=Me, R'=Bn. Comme dans le tableau 5, la mesure de ce rapport a été effectuée sur les signaux des protons diastéréotopiques du méthylène de la naphtalènone. Tableau 6. Mesure de chacun des diatéréoisomères pour R" = THP avec utilisation de 27. Substrat R Cis (2R,4S,2'S) (2R,4S,2'R) R' + + ________(2S,4R,2'R) (2S,4R,2'S) Trans (2S,4S,2'S) (2S,4S,2'R) + + (2R,4R,2'R) (2R,4R,2'S) 39a 39b Me Me Me 9% (43c) 7% (43c') 44%(43t) 40%(43t') Bn 8% (44c) 7% (44c') 43 % (44t) 42%(44t') Action de l'oxaziridine chirale (+)-2Sa sur les naphtalènones 38a-c et 39a-c L'action de l'oxaziridine chirale (+)-28a donne aussi un mélange de diastéréoisomères, cependant comme nous l'avons décrit précédemment, celui-ci sera enrichi en énantiomères respectifs. Ainsi nous aurons en plus de l'excès diastéréoisomèrique, l'excès énantiomérique (ee) comme étant la différence entre Pénantiomère majoritaire et minoritaire. OR" 38«-c ou 39a-c (+H2R,8aS) 28a KHMDS (léq.) / THF iN -7J°Ci-l»^ OR" Majo. Trans Mino. Dans un premier temps, on constate que l'emploi de (+)-28a inverse les diastéréoisomères majoritaires et minoritaires par rapport à l'utilisation de l'oxaziridine 27. Ainsi, l'excès diastéréoisomèrique devient ed = % eis - % trans. Par mesure de clarté, nous ne donnerons que l'ed dans le tableau 7 et nous discuterons de l'énantiosélectivité possible de la réaction par la suite. Les rapports eis et trans pour les composés possédant le THP comme groupement protecteur sont donnés de la même façon qu'au tableau 5. Tableau 7. Excès diatéréoisomériques obtenues lors de l'action de (+)-28a sur 38a-c et 39a-c. Substrat R R' R" ed Rendement 38a Me Me TBDMS > 98 % 57% 38b Me Bn TBDMS > 98 % 36% 38c Bn Bn TBDMS - - 39a Me Me THP 22% 59% 39b Me Bn THP 4%* 38% 39c Bn Bn THP 6%* 20% * = Diastéréoisomère trans majoritaire. Comme précédemment, les mesures des ed ont été réalisées en intégrant les signaux diastéréotopiques du mémylène. 41 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalen-l(2H)-ones. La plupart des résultats de la littérature montre que le transfert d'oxygène de l'oxaziridine 27 se fait du côté le moins encombré, en particulier si on utilise comme contre ion du sodium ou du potassium, cations peu responsables de chelation. Cependant, si la molécule de substrat possède des sites de chelation avec les contre ions métalliques, les résultats peuvent alors complètement s'inverser et donner le diastéréoisomère sur la face la plus encombrée. Le phénomène de chelation se déroule principalement avec l'emploi du lithium1911. Dans notre cas, le pouvoir chélatant du potassium étant faible, les facteurs stériques seront très largement majoritaires. Le tableau 5 montre en effet que pour un groupement THP en position 4, les ed sont plus importants que lors de l'utilisation d'un TBDMS. Dans la figure 21, nous avons représenté la conformation probable du TBDMS et du THP en position 4. Dans ces conformations, on remarque, que le TBDMS est moins encombrant que le THP, ce qui diminue les ed lors de l'emploi de ce premier comme groupement protecteur en position 4. Position du groupe THP plus encombrante que TBDMS . Attaque très majoritaire ed entre 54 et 70 % ^ ^C(CT3J3 Me Attaque majoritaire ed entre 21 et 36 % Note : Par mesure de clarté, la partie aromatique n'a pas été complètement représentée. Figure 21. Stéréosélectivité du transfert d'oxygène de l'oxaziridine 27 sur l'énolate. Lorsque l'on utilise (+)-28a, le diastéréoisomère majoritaire devient le eis, autrement dit, dans ce cas, l'attaque se fait du côté du plan qui porte le groupement protecteur en position 4. Ainsi, les états de transition conduisant à ce diastéréoisomère sont soit le ET-7, soit le ET-8. En supposant un état de transition similaire à ET-6 (§ 3.3.4.3.2.) proposé par Davis[100], c'est-à-dire au cours duquel le cation potassium se chelate entre l'énolate et un oxygène du sulfonyle et pour lequel la répulsion du carboxylate et de X=H soit la plus faible, on obtient de façon majoritaire ET-7 qui permet l'accès à l'énantiomère (2S,4R). Si le groupement en position 4 devient trop encombrant (cas du THP) on observe une diminution de la diastéréosélectivité et la formation du diastéréoisomère trans via ET-9 et ET-IO. Cependant, l'encombrement stérique en position 4 n'est pas le seul facteur de diastéréosélectivité puisque lorsque le groupement est un hydroxyle non protégé nous avons vu que nous obtenions uniquement le produit de cyclisation 36 résultant d'une approche sur le côté le moins encombré. La figure 22 représente les quatre états de transition possibles lors de l'approche de (+)-28a vis-à-vis de notre naphtalènone. 42 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. Approche face 2Re, 4R Approche face 2Sl, 4S Approche face 2Re, 4S Me IVO OMe Ox ,0¾ s» S;' K+' ET-7 MeO ET-8 OMe O, ,0,(5 K+ ET-9 'Me O OH COjMe Approche face 2Si, 4R ,OR CO2Me RO (2R,4S) Figure 22. Approches potentielles de Ia naphtalènone par rapport à l'oxaziridine (+)-28a. Tableau 8. Mesure de chacun des diatéréoisomères pour R" = THP avec utilisation de (+)-28a. Substrat R R' Cis (2R,4S,2'S) (2R,4S,2'R) + + (2S,4R,2'R) (2S,4R,2'S) Trans (2S,4S,2'S) (2S,4S,2'R) + + (2R,4R,2'R) (2R,4R,2'S) 39b Me Bn 20% (44c) 28% (44c') 33 % (44t) 19 % (44f) Les mesures des excès énantiomériques n'ont pas été effectuées pour ces réactions. Cependant, au vu des résultats des excès diastéréoisomériques, en particulier lorsque R'=TBDMS, il est fort probable que ceux-ci soient élevés. 3.3.4.4. Décarboxylation-Déprotection. La dernière étape de cette voie de synthèse consiste à la decarboxylation des composés précédemment hydroxylés. Le principe de la réaction réside à hydrolyser l'ester, puis en milieu acide, de permettre au ß-ceto-aeide de se décarboxyler à l'aide d'un mécanisme concerté à six centres (figure 23). Enfin, le départ des groupements protecteurs donnant l'accès aux composés finaux désirés. 43 3 - Synthese asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. HO R HO R" HO R OH Figure 23. Mécanisme concerté de decarboxylation d'un ß-ceto acide. Lorsque l'ester est méthylique, la decarboxylation en milieu basique des diastéréoisomères 43c et 43t ne nous a pas permis d'obtenir le produit final désiré mais des produits d'oxydation ou d'aromatisation en fonction des conditions de réaction. La réaction effectuée au contact de l'air ambiant produit uniquement la 1,4-naphtoquinone 46 après réacidification, et en l'absence d'oxygène celle-ci donne exclusivement le naphtol 47 (schéma 22). OH I)N1OH 2 M, THF (1/6) 2)HCI1M OMe O /-----^" JL JL .CO2Me /AIr(O2) Vx P OH ^\x^ l" I)NtOH 0,1 M, I V THF (1/6) OTHP \ 2)HC11M 43cet43t ^ Solutio» dégazée, Ar OH 47 Schéma 22. Déprotection des diastéréoisomères 43c et 43t en milieu basique aérobie et anaérobie. A partir des naphtalènones 43c et 43t, on réalise dans un premier temps l'hydrolyse de l'ester méthylique en milieu basique selon un mécanisme BAc2tl08l Lors de cette hydrolyse, la présence de substituants électro-attracteurs tel que Phydroxyle en position a favorise la stabilisation de l'intermédiaire tétraédrique formé au cours de l'étape cinétiquement déterminante. La présence du groupement carbonyle, substituant électro-attracteur, en position ß, devrait aussi stabiliser l'intermédiaire tétraédrique. Cependant, la conjugaison de ce dernier avec le groupement méthoxy présent sur la partie aromatique diminue son effet électro-attracteur. Le départ du groupement méthoxy engendre la formation du composé intermédiaire I. Etant en milieu fortement basique, l'équilibre acido-basique est déplacé vers la formation rapide de l'intermédiaire carboxylate II. La decarboxylation concertée décrite selon la figure 23, à partir de l'intermédiaire I semble peu probable. Il faudrait dans ce cas, que la constante de vitesse ki relative à la decarboxylation soit plus rapide que la réaction acido-basique régi par k2. Or, généralement la réaction de decarboxylation d'un ß-ceto acide selon la figure 23 nécessite bien souvent un chauffage pour provoquer l'élimination du groupe carboxylique. Dans notre cas, il est plus probable que l'intermédiaire II se décarboxyle spontanément en formant l'énolate IV. Ce mécanisme de ß-ceto decarboxylation, peu souvent rapporté, est connu cependant lorsque le groupement carboxylate est substitué en position a et ß par des groupements électro-attracteurs. Par exemple, l'obtention du ß-bromo styrène peut s'obtenir en milieu basique à partir de l'acide 2,3-dibromo-3-phényle propanoïque par ce mécanisme, avec dans ce cas élimination du brome en position 3 (schéma 23)[109l 44 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. K1COj Eau (X" Br Schéma 23. Decarboxylation en milieu basique de l'acide 2,3-dibromo-3-phényle propanoïque 1109K La deuxième partie de la réaction est l'élimination du groupement tétrahydropyranyl. En milieu basique, un groupement acétal ne s'élimine normalement pas facilement. En ce qui concerne les dérivés du 2-alcoxy tétrahydropyrane, il existe une corrélation entre la longueur de la liaison exocyclique C-O et la nature du substituant de l'oxygène[107]. Plus le groupe est attracteur d'électrons (ici un groupe benzylique), plus la liaison exocyclique C-O est longue et plus l'amplitude de l'effet anomérique augmente. On peut représenter l'allongement de la liaison C-O exocylique selon la figure 24. OR RO~ Figure 24. Allongement de la liaison exocyclique C-O [107'. Dans notre mélange de solvant, THF / Eau (6/1), la présence d'un nucléophile fort tel que OH" peut provoquer le départ du groupe tétrahydropyranyle par substitution (schéma 24). OR RO~ R°" + RO Schéma 24. Substitution nucléophile du THP. Le départ du groupe tétrahydropyranyle entraîne la formation de l'alcool benzylique secondaire, meilleur groupe partant que le tétrahydropyrane pour engendrer une ß-elimination et obtenir le dianion phénolique VI. En l'absence d'oxygène, et après hydrolyse acide, on obtient le diphénol 47 (schéma 25). Dans un second temps, la présence d'oxygène dans le milieu réactionnel provoque la formation de la 1,4-naphtoquinone 46. L'étude menée par Olivieros et Maurette[U03 sur l'oxydation des naphtalènediols à l'aide de superoxyde de potassium (KO2) a montré clairement que le mécanisme de la réaction dépend de la substitution présente sur le naphtalène. Ainsi, les auteurs décrivent lors de la réaction d'oxydation des naphtalènediols substitués sur le même cycle aromatique un mécanisme similaire au schéma 26. Dans ce mécanisme, les auteurs ont montré qu'après arrachement des protons sur le naphtalènediol à l'aide du radical anion superoxyde, l'intermédiaire A et sa forme mésomère B subissent l'attaque en cage du dioxygène pour former C, qui conduit après élimination de l'hydroxyle au sel de potassium de la lawsone. La lawsone D est alors obtenue par hydrolyse acide. 45 3 - Synthese asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trìhydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. OH Schéma 25. Mécanisme de formation du 8-methoxy-l,2-naphtalènediol 47. En revanche, d'après les auteurs, le mécanisme diffère si les hydroxyles du naphtalènediol sont répartis de part et d'autre des deux cycles aromatiques. Dans ce cas, l'oxydation du naphtalènediol subit deux séries de réactions consécutives à savoir, dans un premier temps, la formation d'une monohydroxynaphtoquinone E selon un mécanisme analogue au schéma 26 puis, dans un deuxième temps, Fhydroxylation de celle-ci impliquant un transfert d'électron de l'anion superoxyde à la quinone pour former l'anion semi-quinone F ou G correspondant (schéma 27). + 2HO2 2HO, OH OH M + H+ H OO C D Schéma 26. Mécanisme d'oxydation du 1,2-naphtalènediol par le superoxyde de potassium '1111L 46 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. e ° o. (Juglone) F(m»jo.) G (Mino.) J-OH- j-OH- Schéma 27. Mécanisme d'oxydation du 1,5-naphtaIènedioI par Ie superoxyde de potassium ' '. Ces mécanismes de transfert d'électron sont connus1111'112] et ont été observés par RPE dans le cas de quinones dont les potentiels redox sont inférieurs à ceux du couple O2 / (½"*11131. Ceci est généralement le cas, une exception notable étant la lawsone D, obtenue exclusivement avec les naphtalènediols hydroxylés sur un seul noyau. Dans ce cas, le potentiel redox étant supérieur au couple O2 / O2", il ne permet pas la formation d'un mélange de 3,5-dihydroxy-l,4- naphtoquinone et 3,7-dihydroxy-l,4-naphtoquinone. Enfin, les auteurs ont remarqué une particularité lors de l'oxydation du 1,8-naphtalènediol dans leurs condition de réactions, c'est le passage d'un intermédiaire 1,2-naphtoquinone H (schéma 28) sans aucune trace de 1,4-naphtoquinone. On remarquera au vu du schéma 28 que la formation de la monohydroxynaphtoquinone H suppose une attaque du dioxygène sur le dianion A ou B (schéma 26) en position 2. Pour les auteurs, cette différence de réactivité entre le 1,5-napbtalènediol et le 1,8-naphtalènediol n'est pas due à un contrôle électronique occasionné par la position des substituants sur chacune des parties aromatiques mais aux conditions hétérogènes du milieu réactionnel dans lequel leur étude a été menée. En effet, ces mêmes auteurs lors de travaux antérieurs11141, concernant l'oxydation des 1,5 et 1,8-naphtalènediols à l'aide de l'oxygène singulet, ont montré que via un endoperoxyde, seule la monohydroxy- naphtoquinone E était isolée dans les deux cas et que la réaction se bloquait à ce stade. Cette dernière observation est intéressante car elle permet de confirmer la différence de réactivité entre l'oxygène singulet et l'anion radical superoxyde et démontre l'importance du transfert d'électron pour engendrer la formation des dihydroxyquinones à partir des monohydroxyquinones E ou H intermédiaires. Enfin, lors de l'emploi de l'anion radical superoxyde, les auteurs rapportent qu'ils ont pu isoler l'intermédiaire E mais qu'en revanche, ils ne sont jamais parvenus à isoler l'intermédiaire H. 47 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. Cette dernière observation implique une plus grande réactivité de l'intermédiaire H, donc un potentiel redox certainement plus bas que celui de la juglone E. mécanisme analogue an »dito» li -------? --------> H O1*- O2 transfert d'Électrons Schéma 28. Mécanisme d'oxydation du 1,8-naphtalènediol par Ie superoxyde de potassium [1"1 Au vu des résultats précédents, il est maintenant envisageable de supposer que le dianion du 8-methoxy-l,2-naphtalènediol (VI-schéma 25) formé au cours de la réaction réagit de façon analogue au dianion B (schéma 26) vis-à-vis de l'oxygène et entraine la formation entraîne la formation de la 3-hydroxy-5-methoxy-l,4-naphtoquinone 46 (schéma 29). o, Schéma 29. Formation de la 3-hydroxy-5-methoxy-l,4-naphtoquraone 46. En pratiquant des conditions de réaction plus douces, comme l'emploi d'une esterase ou l'utilisation d'un tampon à pH = 8 ou pH = 10, nous ne sommes pas parvenu à hydrolyser l'ester. Seul l'isomère eis 48 fot isolé dans ces conditions à partir du mélange 43c et 43t. (schéma 30). l)T««ipo« pH-» I)HOlM OTHP 43cet43t OH 48 Schéma 30. Déprotection des isomères 43c et 43t en conditions douces. 48 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)- ¦ones. D'autres méthodes ont été employées pour hydrolyser l'ester méthylique, tel que l'utilisation d'iodure de lithium en présence de pyridine dégazée'1151, de trichlorure de bore[116] ou de cyanure de sodium en milieu aprotique polaire11 7'118), malheureusement sans grand succès. Au vu de ces différents échecs, nous avons décidé dans un premier temps, de changer le groupe protecteur sur la partie du cycle saturé. Pour ce faire, nous avons utilisé Pacrylate de benzyle lors de l'ouverture des phtalides. L'acrylate de benzyle n'étant pas commercial, nous avons dû le préparer en faisant agir l'alcool benzylique sur le chlorure d'acryloyle dans le dichlorométhane sec en présence de triéthyamine. L'apport d'un benzyle sur la partie du carboxylate est intéressant, car des conditions très douces sous atmosphère d'hydrogène en présence d'un catalyseur de Pd /C(10%) permettent d'hydrogènolyser ce groupement. Dans ces conditions, nous pouvons réaliser la decarboxylation sans aromatiser la naphtalènone (schéma 31). Cependant cette réaction est très sensible au choix du solvant et, dans notre cas, celui-ci doit être aprotique et peu polaire (tableau 9). OTBDMS 41c H,/Htvut OTBDMS AH OH Schéma 31. Hydrogénolyse des composés 41c et 41t. Tableau 9. Hydrogénolyse du mélange racémique 40c et 4Ot en fonction du solvant. Substrat Solvant Produits 41c 41t 61 % 39 % 35 % 65 % 35 % 65 % AcOEt AcOEt MeOH 49 93% 90% 50 44% 51 9% En partant du mélange diastéréoisomérique, et en pratiquant l'hydrogénation dans l'acétate d'éthyle, nous avons obtenu exclusivement l'isomère eis avec un excellent rendement. En revanche, dans le methanol, nous n'avons pas pu isoler le produit final souhaité, mais des produits de réduction du carbonyle. La déprotection du groupe tert-butyldiméthylsilyle s'effectue en présence de résine acide dans le methanol. On obtient le produit final avec rendement moyen (schéma 32). OH Amberlyit 15 MeOH OTBDMS OH Rdt-52% OH 49 52 Schéma 32. Déprotection du TBDMS sur 49. En revanche, la déprotection du methoxy arylique avec BBr3 engendre des problèmes d'aromatisation du composé 52, et de ce fait, nous n'avons pas optimisé cette réaction pour obtenir 3. 49 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. L'alternative à ce résultat, aurait été d'effectuer Ia déprotection du méthoxy arylique avant l'hydrogénolyse de l'ester benzylique. Cependant, l'épimérisation totale de l'hydroxyle en position 2 pour donner exclusivement le diastéréoisomère eis lors de l'hydrogénolyse ne nous a pas incité à poursuivre la synthèse dans cette voie. Dans le même temps, nous avons pratiqué l'hydrogénolyse sur le mélange des diastéréoisomères 45c et 45c' pur et sur celui des diastéréoisomères 45t et 45t' pur. Dans tous les cas, nous avons obtenu après acidification du milieu le diastéréoisomère 3 final, mais aussi le composé de déhydroxylation en position 4 et dans des quantités importantes (schéma 33-tableau 10). OTHP 45c OH CO1Bn '> H."«1«*) 5 AcOEt 2)BC12M OTHP 45t OH OH OH S3 Schéma 33. Déprotection des diastéréoisomères 45t et 45c. Tableau 10. Hydrogenolyse des diastéréoisomères 45t et 45c. Substrat Solvant Produits 45c et 45c' 45t et 45t' 100 % 100% AcOEt AcOEt 3 53 25 % 16 % 7 % 7 % A la lecture du tableau 10, on observe que les rendements obtenus sont assez faibles lors de l'hydrogénolyse des diastéréoisomères 45c et 45t. Il est probable dans ce cas, qu'à la différence des composés 41c et 41t qui présente un groupement TBDMS en position 4, le substituant THP ne supporte pas les conditions acides libérées dans le milieu au cours de la réaction (AcOEt peut donner de l'acide acétique durant l'hydrogénolyse). Le départ du THP fragilise alors l'hydroxyle en position benzylique et provoque la substitution de ce dernier pour donner 53. La réaction n'a pas été réalisée sur les diastéréoisomères 42c et 42t, c'est-à-dire lorsque le groupement protecteur en position 4 est le TBDMS, car nous avons vu précédemment (cf. tableau 4) que la protection de la naphtalènone 38c dans ces conditions ne donne que 10 % de rendement. La quantité d'isomère 42c et 42t n'a pas été suffisante pour étudier de manière satisfaisante la réaction de déprotection. Au vu de ces résultats, et en particulier la formation du seul diastéréoisomère 3 au cours de cette voie de synthèse, nous avons décidé de développer la voie B. Lors de l'élaboration de cette seconde voie de synthèse, la decarboxylation des composés 25a-c est effectuée avant l'introduction de l'hydroxyle en a du carbonyle. 3.3.5. Etude de la voie B - Decarboxylation. a-Hydroxylation du carbonyle. Dans le schéma 4 (§-3.1.), Satoh et Fujimoto avaient employé l'hydroxylation de l'énolate de lithium de l'isosclérone 10 protégé en position 4 et 8 avec des THP par le M0O5.HMPA. Les difficultés de reproductibilité évoquées au paragraphe 3.1. lors de l'utilisation de cette méthode nous ont incité à exploiter des procédés plus récents pour introduire l'hydroxyle en a du carbonyle. 50 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphataIèn-l(2H)-ones. 3.3.5.1. Préparation de l'isosclérone 10 et ses dérivés. Réaction de decarboxylation sur 25c. L'isosclérone 10 est une substance présente à l'état naturel et trouve sa source en tant que dérivé secondaire dans la biosynthèse de la DHN-mélanine de micro-organismes fongiques (cf. Chapitre 2-tableau 1). Cependant, à la différence des autres naphtalènones polyhydroxylées citées dans ce travail, ce composé est Ie seul à avoir aussi été isolé de Pécorce de Jugions regia1 ] (noyer) et des feuilles de Carya tonkinensis H. LeO^ (arbre endémique du nord-vietnam de la famille des Juglandacea). Malheureusement, la faible quantité d'isosclérone 10 naturelle obtenue par l'intermédiaire de champignons ou de plantes ne permet pas son exploitation pour une synthèse. De ce fait, nous avons dû réétudier la synthèse de l'isosclérone 10. La seule méthode existante à l'heure actuelle pour synthétiser l'isosclérone est basée sur la réduction régioselective de la juglone 11. Comme nous l'avons décrit précédemment (schéma 4), Satoh et Fujimoto ont montré que la réduction directe de la juglone par LiAlH4 fournit de façon majoritaire l'isosclérone 10 mais qu'elle entraîne aussi la formation de sclérone 12 en quantité non négligeable (4/1). En 1964, Volkov et coll.[1I9,J ont réalisé la réduction régioselective du carbonyle en position 1 en protégeant l'hydroxyle phénolique en position 5 par un groupe acétyle (schéma 34). En revanche, l'utilisation du NaBH4 en solution alcoolique sur la ß-hydrojuglone 54 produit exclusivement la sclérone \2[U9b\ H 54 55 56 10 i ) Zn, H2SO4 2N (96 %)[119] ou SnCl2j2H20, HCl 3,5M, A, Ih (75 %)[120] ii ) H2SO4, Ac2O, -5°C, 20 min. (55 %) iii ) LiAlH4 IM dans l'éther(0,27 éq.), THF, -600C (70 %) iv ) KOH 0,1 M, rt (78 %). Schéma 34. Synthèse régioselective de l'isosclérone 10 à partir de la juglone |U9*'. Ces différences de régiosélectivité lors de la réduction des carbonyles ne sont pas sans rappeler les résultats obtenus pour la préparation du 4 ou 7-méthoxyphtalide à partir de l'anhydride phtalique correspondant (schéma 8). En 1987, Soucy et coll.t745 ont apporté une explication théorique à cette différence de régiosélectivité en comparant la réduction de différents dérivés d'anhydride phtalique en fonction de l'agent réducteur employé. Par analogie, nous pouvons interpréter la sélectivité de la réduction des carbonyles en position 1 et 4 sur la ß-hydrojuglone acétylé 55. Le substituant donneur sur la partie aromatique augmente le coefficient de la LUMO sur l'atome de carbone en position 1 donc favorise dans un premier temps l'attaque du nucléophile sur cette position. Ensuite, dans le THF, LiAlH4 est présent sous la forme de paire d'ions lâches entraînant la solvatation du lithium par 4 molécules de THFtI21) ou la chelation de celui-ci avec les carbonyles en position 1 ou 4. Lorsque le cation lithium se chelate avec le carbonyle en position 4, la forme mésomère la plus représentative devient la forme 2 (figure 25), ainsi on diminue le caractère électrophile du carbone en position 4. A l'inverse, la chelation du carbonyle par le lithium en position 1 voit l'électrophilie de son carbone augmenter et permet ainsi l'attaque du nucléophile de façon exclusive sur ce site réactionnel. 51 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. Site peu ètectrophue Exaltation de l'électrophilie du carbone par chelation du lithium Forme 2 Figure 25. Régioselelectivité de la réduction de Ia ß-hydrojuglone par l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane. Lorsque l'on réduit directement la ß-hydrojuglone 54 par NaBH4 en solution alcoolique, on obtient directement la sclérone 12 avec une bonne régioselectivité (>90 %). Lors de l'emploi de cette agent réducteur, il y a formation d'un alcoxyborane intermédiaire avec Phydroxyle phénolique puis réduction du carbonyle voisin par l'hydrure de bore lié à la partie phénolique (figure 26)fll9bJ. EtOH/HjO + NaBH4 Çim H O H, O + NaBH2(OH)2 Figure 26. Réduction de Ia ß-hydrojuglone par le borohydrure de sodium dans EtOH ,n9b|. Si ces réductions sélectives permettent un accès rapide pour l'obtention de Pisosclérone 10 ou la formation de sclérone 12, elles se confrontent néanmoins à la difficulté d'obtenir à l'heure actuelle la matière première en quantité importante. En effet, bien que la juglone soit un produit naturel présent dans les feuilles, l'écorce, le tronc, les branches, les racines de nombreux noyers1122'1251 {Jugions regia, J. nigra, J. cinera, Carya ovata, C. alba, C. olivae...) mais aussi dans le brou de la noix[126] sa synthèse à grande échelle est particulièrement délicate à partir de composés peu onéreux. La voie la plus simple et qui fait l'objet de nombreux travaux actuellement est l'oxydation du naphtalène-l,5-diol (schéma 35). Plusieurs méthodes ont été employées comme l'utilisation de l'acide peracétiquefl27], de Poxygène[128], de l'acide périodique11291, du superoxyde de potassium11301, de complexe oxygéné de chlorure de cuivre-acétonitriletl31] ou bien encore de composés iodés hypervalents1 2I La méthode la plus ancienne et la plus pratique demeure l'oxydation à l'aide d'un mélange sulfochromique[133"135l Cependant, dans ce dernier cas, le rendement de produit pur ne dépasse jamais 15 %. Pour l'instant aucune des méthodes citées ci-dessus ne permet l'accès à la juglone en quantité abondante, ce composé est pourtant particulièrement intéressant dans la synthèse des composés antitumoraux ou antibiotiques polycycliques[136"142]. IOx.1 OH Schéma 35. Oxydation du naphtaIene-l,5-diol en Juglone 52 3 - Synthese asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. La juglone est connue depuis longtemps pour ses propriétés toxiques, et en particulier, comme étant la cause de l'effet allelopathique du noyer1143'. L'effet allelopathique est défini comme la faculté d'une espèce végétale à inhiber la croissance des plantes qui l'entourent. Le noyer possède cette propriété, entre autre, contre les tomates, les pommes de terre, les asperges, les pommiers, les poivriers, la rhubarbe...Cette substance possède aussi des effets sédatifs sur certaines espèces de poissons. Dans notre cas, nous proposons la formation de l'isosclérone 10 directement à partir du phtalide en deux étapes. Lors de l'hydrolyse de l'adduit 25a par de l'eau distillée puis l'ajout d'acide, nous n'avons jamais isolé le composé 25a, mais nous obtenons directement le produit de decarboxylation 57. La déprotection du groupe méthyle est effectuée à l'aide de BBr3 dans le dichlorométhane (schéma 36). r COjMe I)LDAJ*,. fi ^T I BBfj 2)E..dfat H JL J CH1CI^ 3) Ha im I -]**£ (41 %) (54 %) schéma 36. Réaction tandem Michaël-Dieckmann avec hydrolyse par de l'eau distillée. Cette méthode au demeurant très pratique reste cependant particulièrement délicate à réaliser car le rendement de 41 % pour obtenir 57 est assez difficile à reproduire et on obtient généralement aux alentours de 25 % de rendement. De plus, l'utilisation du BBr3 entraîne la formation d'alcoxyborane stable et difficile à hydrolyser. Lors de cette déprotection, la température doit être scrupuleusement surveillée pour éviter la formation de 1,8-naphtalènediol 58. 58 La méthode la plus facilement reproductible sur le rendement est Phydrogénolyse de l'adduit 25c (schéma 37). Il faut en revanche suivre attentivement la réaction de déprotection par CCM pour arrêter celle-ci avant la formation de 60 ou d'autres produits de réduction. Il est possible alors que la réaction de decarboxylation ne soit pas complètement achevée après l'hydrogénolyse des benzyles. Dans ce cas, le palladium est filtré sur célite, puis le milieu réactionnel est soumis quelques heures à un léger chauffage (40-50 0C) au bain marie. La formation de la liaison hydrogène entre l'hydroxyle phénolique et le carbonyle est sûrement la cause de cette diminution de cinétique de decarboxylation par rapport à la formation de 49 ou de 57. On notera que le produit 59 n'a jamais été purifié mais observé uniquement par CCM. L'utilisation d'un milieu alcoolique ou de l'acétate d'éthyle lors de l'hydrogénolyse donne de nombreux produits de réduction et un faible rendement en isosclérone 10. Le meilleur solvant pour réaliser la réaction demeure le THF. 53 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. 10 OH 60 Substrat Solvant Rendement en 10 25c THF THF 99/H2Ol AcOEt MeOH Schéma 37. Decarboxylation directe de l'adduit 38c. 41% 44% 17% 10% L'utilisation d'un mélange THF-eau 99/1 permet l'accès directe à l'isosclérone 10. En revanche, l'emploi de THF sec montre par CCM qu'il se forme peu d'isosclérone 10 après l'hydrogènolyse de 25c et qu'il reste une forte présence de 59. Cependant, l'élimination du palladium sur célite, puis l'ajout dans le solvant de 1 % d'eau distillée, permettent en 5 h à 50 0C le départ du groupement carboxylique. 3.3.5.2. Hydroxylation de l'énolate métallique. Avant d'hydroxyler l'énolate du composé 57, nous avons protégé ce produit par un THP en position 4 pour obtenir 61a et 61b, puis nous avons étudié l'hydroxylation avec l'oxaziridine (+)-28a. Cependant, si la réaction se produit puisque nous ne récupérons aucune trace de composé de départ, nous ne récupérons non plus aucune trace de composé de produit final 62 attendu (schéma 38). DHrZCH1C), CSA cat OH 57 OH OTHP (74 %) Schéma 38. Hydroxylation de la naphtalènone 61 avec l'oxaziridine (+>28a. Davis et coll. ont rapporté ce même résultat sur la naphtalèn-l-one[100] en utilisant l'oxaziridine 27. Les auteurs supposent la formation d'un complexe soluble en phase aqueuse avec l'oxaziridine mais sans jamais avoir pu isoler le produit final souhaité. Dans ce même travail, les auteurs ont utilisé l'oxaziridine (+)-28a et l'anhydride acétique pour piéger le complexe soluble en phase aqueuse. Il rapporte alors l'isolement du produit final avec des rendements de 10 à 60 % et des ee de 14 à 70 % en fonction de la base et de l'emploi de l'oxaziridine (+)-28a ou (+)-28b (schéma 39). 54 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. 1)B«M/-7*"C 2)(+>28«o«b ---------». 3)Ac,0/py. OAc Schéma 39. Hydroxylation de la 1-naphtalènone avec les oxaziridines (+)28a-b imi. Nous avons dès lors, tenté cette méthode à partir de 61 et en présence de LDA mais sans aucun résultat. Nous avons aussi réalisé l'hydroxylation de l'adduit 63, obtenue en faisant agir l'anion du 7-methoxy phtalide 20a sur la 3-butèn-2-one commercial. A nouveau nous n'avons pas isolé le produit final attendu 64. Dans ce dernier cas, la méthode ne nous a pas semblé intéressante avant l'hydroxylation, car le rendement de l'ouverture du phtalide ne permet l'isolement que de 10 % d'adduit 63. De plus, Davis et coll.(100] ont montré la racémisation du produit final obtenu dans leur cas. Les auteurs supposent alors qu'après le transfert de l'oxygène il y a une attaque nucléophile intramoléculaire de l'alcoolate sur le carbonyle puis réouverture de l'époxyde avec racémisation. Dans le schéma 40, nous avons décrit le mécanisme proposé par Davis sur notre produit, bien que dans notre cas, nous n'ayons pas isolé 64. P + 20 I)LDA 2b]. O1T J ) <+>28« OH 63 (10 %) OH -^-»- Schéma 40. Hydroxylation de l'adduit 63. Nous avons tenté aussi l'hydroxylation de Pénolate du produit 61 avec le M0O5.HMPA et en présence de LDA à -78°C. A nouveau, nous n'avons obtenu aucun résultat. Tous ces échecs, nous ont incité à modifier la voie de synthèse B en générant par exemple l'éther d'énol sillylé de l'isosclérone 10 puis en pratiquant dessus l'attaque d'une oxaziridine, du /w-CPBA ou de OsO4. 3.3.5.3. Hydroxylation de l'éther d'énol silylé de l'isosclérone 10. A partir de l'isosclérone 10 obtenue à partir des schémas 34 ou 37, nous avons synthétisé l'éther d'énol silylé 65 par la méthode de Mander et Sethi[144] en utilisant 3 équivalents de TBDMS tritiate en présence de 4,5 équivalents de triéthylamine dans le 1,2-dichloroéthane (schéma 41). Puis à partir de cet énol silylé, nous avons employé plusieurs techniques d'oxydation telle que la méthode de Rubottom[U53 à l'aide du m-CPBA, la méthode de dihydroxylation asymétrique de Sharpless[146] en utilisant le tétraoxyde d'osmium OsO4 en quantité catalytique ou encore en utilisant une oxaziridine chirale. 55 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. TBDMSQ OTBDMS (90 %) TBDMS trifUte (3Eq.) --------------------»> Et3N (4,5 éq.) OCH2CH2CI Schéma 41. Formation de l'éther d'énol silylé 65 à partir de l'isosclérone 10. Il est à noter que lors de deux essais infructueux, nous avons perdu l'éther d'énol silylé 65 lors de la purification et que nous avons obtenu l'isosclérone diprotégé 66. Les tentatives de former l'éther d'énol silylé 65 ont été vaines à partir de 66. En utilisant 1 équivalent de TBDMS tritiate avec 1,5 équivalent de triéthylamine, nous avons obtenu exclusivement le naphtol 67 (schéma 42). TBDMSQ p TBDMSQ QTBDMS TBDMS trillate (1 éq.) Et3N (1,5 éq.) CICH2CHjCI OTBDMS 66 67 Schéma 42. Tentative de formation de l'éther d'énol silylé à partir de 66. 3.3.5.3.1. Hydroxylation de l'éther d'énol silylé 65 avec Poxaziridine (+)-28a. La tentative d'hydroxylation de l'éther d'énol silylé 65 avec Foxaziridine (+)-28a dans le THF sec à température ambiante est une méthode infructueuse. Dans ce cas, l'éther d'énol silylé manque de réactivité pour donner le produit d'hydroxylation. L'avancement de la réaction par CCM montre qu'au bout de 24h à température ambiante, la moitié de l'éther d'énol silylé se convertit en naphtalènone 66. Au bout de 48 h, l'éther d'énol est hydrolyse sous forme de naphtalènone 66. Le manque de réactivité de l'énol peut provenir aussi de l'encombrement stérique apporté par les 3 groupes terf-butyl dimethyl silyl. 3.3.5.3.2. Hydroxylation de l'éther d'énol silylé 65 par le m-CPBA. L'action du m-CPBA à -15°C sur l'éther d'énol silylé 65 dans le dichlorométhane permet en une heure, via une epoxydation, la conversion de ce dernier en un mélange de diastéréoisomère final 68c et 68t avec migration du TBDMS (schéma 43). L'emploi du m-CPBA entraîne la formation du diastéréoisomère eis 68c en majorité avec un excès diastéréoisomérique de 12 %. Cette méthode rapide pour obtenir le composé a-hydroxylé ce confronte néanmoins au problème d'obtention des deux diastéréoisomères purs. Or, nous savons (§3.1) que les diastéréoisomères naturels finaux ne sont pas séparables par Chromatographie colonne. Au vu de ce résultat, il était impératif d'hydroxyler l'éther d'énol silylé par une autre méthode. 56 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. TBDMS TBDMS nt-CFBA CHjCIjZ-IS0C OTBDMS TBDMS 65 s-. JTBDMS OTBDMS TBDMSQ Q TBDMS' OTBDMS OTBDMS OTBDMS 68c (56 %) OTBDMS 68t (44 %) Rdt-67% Schéma 43. Hydroxylation de l'éther d'énol silylé 65 par le m-CPBA. 3.3.5.3.3. Hydroxylation de l'éther d'énol silylé 65 par dihydroxylation catalytique au tetraoxyde d'osmium (OsO4). La dernière méthode employée est la dihydroxylation de l'éther d'énol sillylé par le OsO4. Cette méthode utilisée pour la première fois par McCormick et coll.[I4?1 est particulièrement intéressante pour former des composés a-hydroxylés. Initialement, l'utilisation du OsO4 est l'une des méthodes les plus douces connues pour produire des composés de syn dihydroxylation sur les oléfines. 3.3.5.3.3.1. Conditions de dihydroxylation asymétrique[146]. Cependant, le coût de ce réactif et sa forte toxicité ne permettent pas un emploi stoechiométrique de ce réactif à l'échelle industrielle. Dès lors de nombreux auteurs ont tenté de développer des méthodes catalytiques pour employer le OsO4 en ajoutant un co-oxydant dans le milieu réactionnel. L'idée du co-oxydant est de régénérer le OsO4 à son état d'oxydation (VI) au cours de la réaction et d'utiliser ainsi le OsO4 en quantité catalytique[I48]. La découverte de certains co- oxydants tel que le chlorate de sodium ou de potassium, le peroxyde d'hydrogène, ou mieux le tert- butyl hydroperoxyde[149], ou du NMO (Procédé Upjohn)[150] ont permis de relancer l'intérêt de cette méthode en synthèse. Récemment, Minamoto, Yamamoto et Tsuji ont démontré que K3Fe(CN)6 en présence de K2CO3 produit un système puissant pour la dihydroxylation catalysée des oléfines'1511. Dans le même temps, Sharpless et Hentgens ont tenté d'introduire de l'énantiosélectivité lors de cette dihydroxylation. A la différence de l'époxydation asymétrique (AE) qui nécessite la présence d'un groupement fonctionnel tel qu'un alcool allylique dans le substrat, la dihydroxylation asymétrique (AD) est réalisable sur un choix plus large de substrats car elle ne nécessite pas l'utilisation de groupements fonctionnels particuliers. En revanche, les auteurs ont montré que le procédé d'énantioselectivité dépendait fortement de l'effet d'accélération du ligand (LAE) donc de son affinité avec le OsO4 (schéma 44). Dès le milieu des années 1930, Criegee a observé que l'ajout de pyridine sur le OsO4 permet une forte accélération de la réaction. Cependant, l'emploi de ligands chiraux dérivés de la pyridine n'ont jamais donné de bon excès énantiomérique en raison de la faible affinité de la pyridine avec le OsO4. 57 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. R3N +^ H2O/ ^ OsO4 + R3N Catalytique co-oxyd«nt >/ + OH HO + Reduction ^v ^V i,qs n Stoechiométrique LAE = Vitesse de Saturation avec Ugand Vitesse sans Ugand Schéma 44. Osmylation des oléfînes. L'emploi de dérivés chiraux azotés ayant des affinités plus grandes avec Os04, tels que les dérivés des quinuclidines, a été dès lors étudié. Ainsi, en 1979, l'utilisation par Hentges des dérivés d'acétate d'ester des alcaloïdes de la quinquina (R=Ac) comme Ugand chiral a permis d'isoler le diol attendu avec un bon ee (figure 27)[152]. OMe Dihydroquinidine (R=H) DHQD MeO. .vO—R Dihydroquioine (R=H) DHQ Note : On remarquera que le DHQD et le DHQ ne sont pas énantiomères entre eux mais diastéréoisomères à cause du groupe éthyle en position 3. Cependant, les résultats de la littérature montre que les ee des diols énantiomères obtenus sont en général très semblables. Figure 27. Ligands dérivés des alcaloïdes de la quinquina pour AD sous conditions catalytiques. D'autres ligands azotés chiraux ont été employés ces dernières années tel que le DABCO[!53], ou les isoxazolidines11541. Cependant, les ee restent encore pour l'heure actuelle modeste. Des méthodes récentes permettent l'accès à de bons ee en utilisant les ligands diamine'1551. En revanche, les ligands nécessitent actuellement l'emploi du OsO4 en quantité stoechiométrique. Initialement, développé sous conditions stoechiométrique, l'AD en utilisant les dérivés des alcaloïdes de quinquina a pu être, en 1987, placé sous des conditions catalytiques en utilisant le NMO comme co-oxydant11561. Cependant, les ee du diol obtenus sous les conditions catalytiques étaient plus faibles que ceux mesurés sous les conditions stoechimétriques. La mise en évidence d'un second cycle catalytique'1571 58 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-I(2H)-ones. qui annule ou diminue tout effet d'énantiosélectivité a permis d'expliquer l'origine de cette divergence (schéma 45). Fortee ^-----\ HO R OH O-* trioxo Os(VUI) glycolate 9«5>C (forte énantiosélectivité) NMM*"s|»*L (faibleénantìosélectìvité) R-^^-0«^ü-O—v/* Y ^2_0--0s^o-^r NMO-^l R R . Schéma 45. Les deux cycles catalytiques pour la dihydroxylation asymétrique utilisant le NMO comme co-oxydant|1S71. Cependant, trois découvertes majeures au début des années 1990, ont donné un essor à ce procédé. Tout d'abord, l'emploi en milieu biphasique du K3Fe(CN)6 comme co-oxydant stoechiométrique a permis d'éliminer la formation du second cycle catalytique (schéma 46). Dans ces conditions, il n'y a pas d'oxydant autre que OsÛ4 dans la phase organique, c'est-à-dire dans la phase où se produit la réaction d'osmylation[158\ L'association du mélange K2OsO2(OH)4 avec le cooxidant inorganique K3Fe(CN)6 est commercialisé sous le nom de « AD-mix ». En fonction du ligand chiral ajouté, il sera vendu sous la dénomination « AD-mix a » ou « AD-mix ß » (cf. fig. 32). Ensuite, l'ajout de methane sulfonamine (CH3SO2NH2) dans le milieu a permis d'augmenter la vitesse de réaction de 50 fois[lî91, et d'enclencher ainsi la formation de hauts « turnover » catalytiques sur des substrats encombrés, par exemple des oléfines tétrasubstituées. L'ajout de méthane sulfonamine a pour effet de développer les réactions d'AD à O0C au lieu de 200C précédemment. En revanche, sur les oléfines terminales, l'ajout d'un équivalent de méthane sulfonamine a rendu la réaction plus lente. 59 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l (2H)-ones. Phase aqueuse HO--o .-OH 2 OH" 2 H2O 2Fe(CN)43" 2Fe(CN)+ Schéma 46. Cycle catalytique de Ia réaction AD avec K3Fe(CN)6 comme co-oxydant 1159K Enfin, la découverte de ligands possédant deux unités alcaloïdes de quinquina indépendantes liées par un espaceur hétérocyclique telle que la phtalazine (PHAL) ou la diphenylpyrimidine (PYR) (figure 28) a permis d'accroître considérablement la portée de la réaction sur un large choix d'alcène, ainsi que son énantiosélectivité1'59"161'. Alk*—O Alk*—O. O—Alk* O—Alk* Phtalazine (PHAL) Diphenylpyrimidine (PYR) Note : AIk* = DHQD ou DHQ. Figure 28. Ligands espaceurs entre denx unités d'alcaloïdes de quinquina. 3.3.5.3.3.2. Mécanisme de la réaction de dihydroxylation De nombreuses investigations ont été menées dans la compréhension du mécanisme de la dihydroxylation depuis son exploitation. Deux mécanismes différents ont été suggérés. Celui de Böseken et Criegee a longtemps été couramment admis et propose originellement un mécanisme concerté [3+2] (schéma 47 - voie A)[162) tandis que Sharpless et coll.[163'168] suppose un mécanisme par étapes, initié par une addition [2+2] de l'oléfine sur une liaison Os=O, puis suivi d'un réarrangement de l'osmaoxetane intermédiaire en produit glycolate (schéma 47 - Voie B). Les observations récentes 60 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. d'une relation de Eyring non linéaire entre ee et la température est en désaccord avec le mécanisme concerté de Böseken [3+2] en une étape[164]. Ainsi, Sharpless et coll. envisagent le mécanisme de la voie B de façon plus probable. Différentes méthodes de calculs ab-initio ou semi-empirique ont montré que les osmaoxetanes sont énergétiquement accessible, car il possède un minima sur le potentiel de l'énergie de surface'164-"56'168'. 9&\) 3p L 3K> Schéma 47. Mécanismes de l'osmylation. 3.3.5.3.3.3. Etats de transition de la AD. Des études récentes reliant l'activité et la structure du ligand ont mise en évidence l'origine de l'énantioselectivité dans la réaction AD. Ces études ont démontré, dans le cas des ligands « dimériques » des alcaloïdes de quinquina, l'importance de Ia poche d'interactions liantes analogue au site actif d'un enzyme1165'. Les résultats de ces travaux ont montré que l'influence de la vitesse de réaction est principalement due à la nature du substituent placé sur l'oxygène présent en position 9 sur l'alcaloïde de quinquina. Lorsque le ligand espaceur est aromatique (Ex : PHAL) et que substrat possède une oléfine aromatique, les vitesses de réaction sont très largement accélérées. La raison de cette accélération est due à la forte stabilisation de l'état de transition engendrée par la présence d'interactions stabilisantes de type « stacking » entre les parties aromatiques du substrat et de la phtalazine, et de type « edge-to-face » avec la partie methoxyquinoline spectatrice du ligand chiral (figure 29). La géométrie de la poche d'interactions liantes tolère la présence de substituants volumineux en méta sur le cycle phenyl du substrat sans perte des attractions « edge-to-face » avec le cycle methoxyquinoline. Ainsi, le m-tert-butyl styrène donne des énantiosélectivités comparables au styrène. En revanche, l'ajout d'un deuxième groupement volumineux sur la seconde position méta disponible provoque des interférences sérieuses avec le mur perpendiculaire de la poche liante et entraîne une perte de sélectivité. 61 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. Styrène Methoxyquinoline spectatrice Intermédiaire osmaoïetane Partie de l'alcaloïde active O IK < "Poche" d'interactions liantes où la phtaiazine est plan et Ia methoxyquinoline spectatrice se présente comme un mur perpendiculaire. Figure 29. Structure de l'intermédiaire osmaoxetane dérivé du styrène et du (DHQD)2PHAL, calculé en utilisant un champs de force MM2 modifié'1651. La partie aromatique du substrat est positionnée dans Ia poche chirale. L'ensemble des différentes observations expérimentales11461 et théoriques'165"1681 ont permis d'établir un schéma mnémotechnique pour prédire de façon aisée la sélectivité énantiofaciale de la réaction. Sharpless propose ainsi de représenter Poléfine dans un plan partagé en quatre zones géographiques et de disposer chacun des substituants de la double liaison carbone-carbone dans un quadrant différent (figure 30). Ainsi, le quadrant sud-est (SE) possède un substituant moins volumineux que le quadrant nord-ouest (NO) qui présente dans son cas, une barrière stérique tandis que le quadrant nord-est (NE) est relativement ouvert pour les substituants de taille moyenne. Le quadrant sud-ouest (SO), quant à lui, est particulier car il se présente comme étant la zone attractive. Cette zone s'accommode parfaitement des cycles aromatiques, ou en leur absence, de larges groupes aliphatiques. Une oléfine positionnée dans ces contraintes sera attaquée sur la face du dessus (face ß) par les dérivés du DHQD ou sur la face du dessous (face a) par les dérivés du DHQ. La dénomination conventionnelle des faces a et ß de l'oléfine dans cette réaction asymétrique a donné aux réactifs vendus dans le commerce, les noms respectifs de « AD-mix a » et « AD-mix ß ». Des études récentes ont cependant montré que le quadrant nord-ouest qui est normalement considéré comme une barrière stérique modeste, peut aussi jouer le rôle de zone attractive dans le cas de certains alcools allyliques ou homoallyliques. 62 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. Dérivés Dihydroquinidine (DHQD) "AD-mix ß" "OH OH" "OH Face a OH" "AD-mix a" Dérivés Dihydroquinine (DHQ) Figure 30. Modèle mnémotechnique empirique pour déterminer l'approche des hydroxyles en fonction du dérivé alcaloïde de quinquina114*1 dans le cas d'une oléfine trisubstituée. 3.3.5.3.3.4. Action de l'AD sur le dérivé d'éther énol silylé 65. Comme dans le cas des oléfines trisubstituées (figure 30), l'étude de la dihydroxylation des dérivés d'éther d'énol silylé des 2-méthyl et 2-phényl naphtalèn-1-one par Sharpless et coll.[169] montre que la partie aromatique et le groupement le moins volumineux se positionnent respectivement dans la zone attractive sud-ouest et dans le quadrant sud-est (figure 31). Dérivés Dihydroquinidine (DHQD) "OH OH" Dérivés Dihydroquinidine (DHQD) "OH OH" "OH OH" Dérivés Dihydroquinine (DHQ) "OH OH" Dérivés Dihydroquinine (DHQ) Figure 31. Dihydroxylation asymétrique d'oléfine tétrasubstituée dérivé de naphtalèn-1-one [169) L'influence concomitante de deux facteurs favorables à cette disposition spécifique au sein de la « poche » chirale permet l'accès à une haute énantiosélectivité. Ainsi, pour le 2-phényl naphtalèn-1- one, les auteurs rapportent un ee = 97 % avec l'AD-mix ß. En ce qui concerne le 2-méthyl naphtalèn- 1-one, la différence d'encombrement stérique entre le groupement méthylène du cycle saturé et le méthyle étant faible, on observe une baisse de la sélectivité (ee = 65 %). En revanche, si on conserve 63 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. la disposition de la figure 31 dans notre cas, la présence d'un groupe OTBDMS en position 4 sur la naphtalènone engendrerait l'apparition d'un substituant encombrant dans le quadrant sud-est, normalement réservé aux petits groupements. Bien que l'AD n'a pas encore été réalisée sur ce type de naphtalènone dans la littérature, nous avons, cependant, conservé la disposition classique des oléfmes trisubstituées (figure 30) et appliqué ce cas à notre naphtalènone. L'étude de la dihydroxylation asymétrique d'un synthon proche du fragment DE employé dans la synthèse de la (20S)- Camptothecine montre que l'oléfine trisubstituée se place de façon analogue à la figure 30 (figure 32)[170]. Dérivés Dihydroquinidine (DHQD) "OH OH" Faceß *aceoc Rdt-90%, ee = 74 % Figure 32. Action de AD-mix-ß sur un synthon voisin du fragment DE de la (20S)- Camptothecin11701. Si la disposition de l'oléfine est identique à l'hypothèse ci-dessus, alors, l'action de l'AD-mix ß donnera respectivement un mélange de diastéréoisomères (2R,4R) et (2R,4S), et l'action de l'AD- mix a, produira un mélange de diastéréoisomères (2S,4S) et (2S,4R) (figure 33). En effectuant la réaction, on constate une nette préférence de diastéréoisomère trans par rapport à la formation de diastéréoisomères eis (cf. tableau 11). De plus, la mesure des pouvoirs rotatoires indique que les énantiomères obtenus par l'AD sont de configurations (-)-(2R,4R), (+)-(2S,4S), (-)-(2R,4S) et (+)-(2S,4R). 64 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. TBDMS' TBDMS' OH (2R, 4R) OTBDMS (-H»t OH (2R, 4S) OTBDMS (M»jo.) (Mino.) (-)-69c Dérivés Dihydroquinidlne (DHQD) "OH OH" Dérivés Dihydroquinidine (DHQD) "OH OH" "OH OH" Dérivés Dibydroquinine (DHQ) (Mino.) Face a "OH OH" Dérivés Dibydroquinine (DHQ) (Majo.) OH OH OTBDMS (2S, 4R) OTBDMS (2S> 4S> Figure 33. Dihydroxylation asymétrique de l'éther d'énol silylé 65. 3.3.5.3.3.5. Mesure des excès enantiomèriques (ee) et détermination de la configuration absolue des isomères. Mesure des excès enantiomèriques (ee). Les mesures des excès enantiomèriques sont difficiles à effectuer, car deux énantiomères présentent les mêmes caractéristiques physiques et chimiques, et ne diffèrent que par leurs « propriétés chiroptiques ». Pour réaliser les mesures de l'ee deux stratégies sont possibles, soit on utilise une méthode chimique en développant la formation d'un couple de diastéréoisomère à l'aide d'un réactif chiral (ex : Eu(hfc)3 ou chlorure de l'acide de Mosher) qui permettent de différencier les diastéréoisomères, soit nous utilisons une méthode analytique possédant des propriétés chirales (GC chirale, HPLC chirale ). Dans notre cas, nous avons employé, la RMN en ajoutant à notre substrat, un réactif chiral, le chlorure de l'acide de Mosher11711. Nous avons effectué la mesure des ee à l'aide du R-(-)-MTPACl (Chlorure d'a-methoxy- a-trifluoromethylphenyl de propanoyle) commercial. En faisant agir chacun de nos énantiomères 65 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. séparément sur ce réactif chiral, nous obtenons alors un couple de diastéréoisomères dont les déplacements chimiques des protons situés sur les carbones C2, C3 et C4 différent. Le schéma 48, donne pour chaque énantiomère le couple de diastéréoisomères obtenu et la valeur des déplacements chimiques des protons situés sur les carbones en position C2, C3 et C4. Les ee ont été calculés en mesurant l'intégration des signaux sur les carbones C2 et C4 pour les diastéréoisomères dérivés du trans, et sur le signal en C3 pour les diastéréoisomères dérivés du eis. La représentation des différents diastéréoisomères est basée sur la configuration hypothétique obtenue dans un premier temps par la dihydroxylation de Sharpless. La configuration absolue sera déterminée au paragraphe suivant. Note : Suite aux règle de Cahn-Ingold-Prelog, la configuration du carbone pour le (-)-MPTACl est R (Cl > F), elle devient S lorsque l'on forme l'ester (F > O). Schéma 48. Action du R-(-)-MTPACl sur les stereoisomeres des dérivés 69c et 69t. 66 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. Détermination de la configuration absolue des isomères : En employant ce réactif, Mosher et Dale ont remarqué, que le déplacement des groupements alkyles du substrat positionnés en alpha du site chiral ayant réagit, subissaient l'environnement électronique des substituants méthoxy et trifluorométhyle présent sur le réactif chiral. Ainsi, il est possible de déterminer la configuration absolue de notre carbone en comparant le déplacement chimique des protons du méthylène du cycle saturé. En représentant le centre chiral ayant réagit et le réactif de Mosher en conformation de Newman, nous pouvons observer facilement la différence d'environnement électronique pour les deux centres diastéréoisomères. Les auteurs ont montré, ainsi, que lorsque le substituant est placé du côté du phényle, le groupement alkyle se déplace vers les champs forts, à l'inverse si celui-ci est dirigé du côté du méthoxy, il se déplace vers les champs faibles'1711. La figure 34 montre la variation du déplacement chimique du méthylène en alpha du centre chiral ayant réagit. 5 - 2,44 ppra pour le (+)-cli 5 - 2,30 ppm pour Ie (+)-tr«m ..CO-cycle 5 - 2,57 ppm pour Ie (-)-cis 5 » 2,44 ppm pour le (-)-tr«as Figure 34. Détermination de Ia configuration absolue. A partir des déplacements chimiques obtenus pour les dérivés du R-(-)-MTPACl, nous pouvons attribuer au diastéréoisomère (+)-cis, la configuration absolue (2S,4R), au diastéréoisomère (+)-trans, la configuration absolue (2S,4S), au diastéréoisomère (-)-cis, la configuration absolue (2R,4S) et enfin au diastéréoisomère (-)-trans, la configuration absolue (2R,4R). Les configurations absolues déterminées à l'aide du réactif de Mosher sont en parfait accord avec les configurations supposées obtenues à partir de la dihydroxylation asymétrique de Sharpless. Le tableau 11 donne en fonction du ligand employé, les rendements, les ed et les ee obtenus après purification sur silice, ainsi que les pouvoirs rotatoires pris à 20 0C dans le MeOH. Spectres de Dichroïsme Circulaire (DC) Les spectres DC des composés (+)-69c, (+)-69t, (-)-69c et (-)-69t sont représentés sur les figures 35a-b. Les mesures ont été réalisées dans le MeOH avec une cuve en quartz de longueur 5 mm. Les spectres DC représentés sont exprimées en ellipticité molaire (éq. 1). [« = ¦ 1FxM éq. 1 CxIx 100 Dans l'équation 1, [tis 8 = 2,44 ppra pour le (-)-trans Figure 34. Détermination de la configuration absolue. A partir des déplacements chimiques obtenus pour les dérivés du R-(-)-MTPACl, nous pouvons attribuer au diastéréoisomère (+)-cis, la configuration absolue (2S,4R), au diastéréoisomère (+)-trans, la configuration absolue (2S.4S), au diastéréoisomère (-)-cis, la configuration absolue (2R,4S) et enfin au diastéréoisomère (-)-trans, la configuration absolue (2R,4R). Les configurations absolues déterminées à l'aide du réactif de Mosher sont en parfait accord avec les configurations supposées obtenues à partir de la dihydroxylation asymétrique de Sharpless. Le tableau 11 donne en fonction du ligand employé, les rendements, les ed et les ee obtenus après purification sur silice, ainsi que les pouvoirs rotatoires pris à 20 0C dans le MeOH. Spectres de Dichroïsme Circulaire (DC) Les spectres DC des composés (+)-69c, (+)-69t, (-)-69c et (-)-69t sont représentés sur les figures 35a-b. Les mesures ont été réalisées dans le MeOH avec une cuve en quartz de longueur 5 mm. Les spectres DC représentés sont exprimées en ellipticité molaire (éq. 1). [« = TxM CxIx 100 éq. 1 Dans l'équation 1, [94% 33% Proche 0° +38,6" ± 0,7° 0,67 0,40 8000 -4000 230 280 330 Longueur d'onde X (nm) 380 Figure 35a. Spectres DC des isomères (+)-69c et (-)-69c 68 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3.4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphtalèn-I(2H)-ones. 2000 -5000 ¦ -6000 23C 280 330 Longueur d'onde X (nm) 3BO Figure 35b. Spectres DC des isomères (+)-69t et (-)-69t. Bien que Ie (DHQ)3PHAL et le (DHQD)2PHAL soient des diastéréoisomères entre eux, les résultats de la littérature montrent en général que si les rendements peuvent différer légèrement, les ee sont normalement très proches. Ici, l'écart des ed et ee est assez intéressant à remarquer. La représentation complexe de l'état de transition dans l'AD ne nous permet pas pour l'instant de donner une raison précise à cet écart. Cependant, il est fort probable que la cause de cette différence soit due à l'interaction stérique entre le TBDMS placé en position 4 sur le substrat et le groupement éthyle présent en position 3 sur le l'alcaloïde de quinquina. Un calcul de modélisation moléculaire de chacun des états de transition de la réaction pour chacun des diastéréoisomères pourrait permettre d'étayer ces suppositions. 3.3.5.4. Déprotection des dérivés silylés. Habituellement, les groupements silyles sont retirés en présence de fluorure. Cependant, l'action du fluorure de rm-butyl ammonium (TBAF) sur 49 dans le THF a provoqué la perte du composé de départ sans obtenir Ie produit final attendu. En revanche, l'utilisation d'une résine acide (amberlyst 15) en milieu MeOH sur les différents dérivés 68 et 69 a permis d'isoler les isomères 3 et 4 Finaux désirés en 5 à 6 jours à température ambiante. Cette méthode très douce engendre, néanmoins, l'épimérisation partielle du diastéréoisomère trans en diastéréoisomère eis puis oxydation de celui-ci. TBIJMS C)TBDMS MtOH / Amberlyst 15 OTBDMS on Rdt z 55 ' 68c et 68t ed = 12 % en eis 3 et 4 ed = 18 % en eis 6l) 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphtalèn-l(2H)-ones. TBDMSC Mc0H/Amb€rlystl5 OTBDMS 69t ou 69c Le tableau 12 rapporte pour chacun des énantiomères obtenus, la valeur de leur pouvoir rotatoire ainsi que le rendement de la déprotection après 5 à 6 jours. Tableau 12. Déprotections des diastéréoisomères 69c et 69t. Substrats Produits Rdts ed [Ct]54620 (MeOH) Concentration(g/100ml) (-)-69t (-)-69c (+)-69t (+)-69c (+)-4 (-)-3 (-)-4 (+)-3 46% 80% 51% 92% 52% 100% 64% 100% + 3,4 ± 1,3° -4,9 ± 3,7° -11,4 ±0,5° + 6,2 ± 1,3 ° 0,090 0,082 0,630 0,240 Le rendement plus faible lors de la déprotection des diastéréoisomères trans est du à l'épimérisation du carbone en position 2. De plus, dans le cas de ce diastéréoisomère, le départ du groupement silvie provoque une inversion de signe du pouvoir rotatoire. Cette observation montre que la valeur du pouvoir rotatoire spécifique des énantiomères purs (+)-69t et (-)-69t est faible. Ces naphtalènones étant solubles d'une part dans le methanol deutéré, et possédant d'autre part trois sites de réactions possibles, nous ne pouvons pas, à la différence des diastéréoisomères 69c et 69t, mesurer leur excès énantiomériques à l'aide d'un lanthanide chiral ou d'un chlorure d'acide de Mosher. Dans ce cas, seules des méthodes de GC chirale ou HPLC chirale nous permettraient de mesurer les ee. Des tentatives en HPLC chirale phase inverse sur des micro-colonnes test a,ß et y-cyclodextrines perméthylés et ß-cyclodextrine hydroxylé ne nous ont pas encore permis de mesurer les ee. Satoh et Fujimoto ont relevé pour le diastéréoisomère 3, isolé de Pénicillium diversum var. aureum, un pouvoir rotatoire dans le MeOH à 26°C de -18,6°. Burki dans son travail de thèse n'a pas mesuré les pouvoirs rotatoires des diastéréoisomères 3 et 4 isolé de Ceratocystis fimbriata sp. platani mais a cependant relevé les spectres de dichroïsme circulaire (DC) de chacun des diastéréoisomères naturel. Dans notre cas, nous avons effectué la mesure des spectres DC pour chacun de nos énantiomères et comparé ceux-ci par rapport aux spectres DC de Burki. Les figures 36a-b représentent les spectres DC mesurés dans le MeOH pour chacun des stéréoisomères 3 et 4. Une dernière remarque à faire sur les composés 3 et 4 est leur grande réactivité vis-à-vis de l'oxygène de l'air pour donner des hydroxy juglones via une 1,2-dicétone. Cette réaction d'oxydation spontanée se déroule aussi, mais avec une cinétique plus lente, sur les naphtalènones de type 25,38 et 39 pour donner des hydroperoxydes. Pour l'instant le mécanisme de ces oxydations n'a pas été élucidé de manière rigoureuse au sein de notre groupe. Cependant, quelques études ont déjà été réalisées en présence de superoxyde de potassium sur les naphtalènon-l(2//)-ones et naphtalèn-2(i//)- ones11881, et en présence d'oxygène singulet sur différentes naphtalènones de types 25,38 et 39 dont le cycle saturé possède 3,4, 5 ou 6 carbones"89'192'. 70 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphtalèn-l(2H)-ones. - 800 = — = - •600 230 Courbe DC (+)-.1 Courbe DC (-)-3 280 330 Longueur d'onde , (did) 380 Figure 36a. Spectres DC du ( + )-3 et (-)-3. 230 280 330 Longueur d'onde X (nm) 33C Figure 36b. Spectres DC du (+)-4 et (-)-4. Au vu des spectres obtenus, nous remarquons que les spectres des courbes (-)-trans et (+)-cis correspondent aux spectres mesurés par Burki à partir des naphtalènones naturels. Cette comparaison, nous permet de conclure que les diastéréoisomères 3 et 4 isolés de Ceratocystis fimbriata sp. platani sont de configurations absolues respectives (-)-(2S,4S) et (+)-(2S,4R). 3.3.6. Schémas de synthèse totale. Au cours de ce chapitre, nous avons montré qu'il est possible d'obtenir le diastéréoisomère eis en utilisant les voie A et B avec des rendements respectifs globaux de 0,25 % et 1,3 % en 9 et W étapes à partir de l'acétoacétate d'éthyle et du crotonaldéhyde. De même, le diastéréoisomère trans peut être obtenu en 10 étapes via la voie B avec un rendement globale de 0,85 %. De plus, la synthèse asymétrique de chacun des diastéréoisomères a permis d'établir la configuration absolue des isomères naturels. 71 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. Le schéma 49 résume la synthèse totale des naphtalènones 3 et 4 à partir des produits de départ pour chacune des voies A et B. >o* YY OEt O O CH1 COJEt CH1 CO,Bn 2Sc OH TBDMSO O TBDMSQ QTBDMS J^X^OTBDMS QÇT -A. OTBDMS 68c et 68t ed = 12 % OTBDMS XlU 65 riVJ CO,Bn 39c OTHP viii OTHP 43c et 43t I'" TBDMS Q O OH OH OH 3 et 4 ed = 18 % 69 ed = 30-56% OTBDMS ?H Q xv S N^ xv OH OH 53 OH 3 OH 4 OH 72 3 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. i ) NaOEt catVEtOH puis HCl sec ii ) LiCl / CuCl2, DMF, 900C (53 % sur les deux étapes) iii ) Ac2O, py., (81 %) iv ) NBS 1,1 éq., 0,1 éq. peroxyde de benzoyle, CCl4, A puis eau / dioxane (1/1), A (82 % sur l'ensemble des deux étapes) v ) BnBr 2éq., K2CO3 3éq., DMF sec (65 %) vi ) LDA 2éq., Acrylate de benzyle 1,3 éq., THF (40 %) vii ) DHP 3éq., CSA cat., dichlorométhane (73 %) viii ) KHMDS léq., N-sulfonyl-oxaziridine 27 ou (+)-28a 1,5 éq., THF (20-57 %) ix ) H2/Pd (10%), AcOEt (25 %) x ) H2/Pd (10%), THF (40 %) xi ) TBDMS triflate 3éq., Et3N 4,5éq., 1,2-Dichloroéthane, rt (90 %) xii ) /m-CPBA léq., Dichlorométhane, -15°C (67 %) xiii ) MeOH, Amberlyst 15, rt, 5-6 jours (55 %) xiv ) AD-mix a ou ß, CH3SO2NH2 léq., tert-BuOH/Eau (1/1), 00C (33-39 %) xv ) MeOH, Amberlyst 15, rt, 5-6 jours (55-92 %). Schéma 49. Schéma de synthèse totale des naphtalènones 3 et 4. 73 CHAPITRE 4. Synthèse stereoselective des eis et trans 3,4-Dihydro-3,4,8- trihydroxy-naphtalèn-1 (2H)-ones. 4.1. Résultats antérieurs. Existant principalement sous la forme de son énantiomère (-) à l'état naturel, le trans 3,4-Dihydro-3,4,8-trihydroxy-naphtalèn-l(2#)-one 6 est un metabolite issu des dérivés de la biosynthèse de la DHN-mélanine fongique. A l'heure actuelle, ce dernier a été isolé de six micro organismes fongiques différents, et plus particulièrement, au sein de notre groupe de travail, à partir de Ceratocystis fimbriata sp. coffea13'4'. En revanche, le diastéréoisomère eis 5, présent lui aussi à l'état naturel sous la forme de son énantiomère (-), n'a été isolé, pour l'instant, qu'une seule fois à partir d'un micro organisme fongique mutagene ( cf. tableau 1-chapitre 2.). Pour Gremaud, le metabolite 6 ne semble pas, à priori, développer de nécroses sur les tissus cellulaires du caféier. En revanche, Borgschulte et coll. rapportent que ce dernier est toxique vis-à-vis des feuilles de peupliers. De même, Burki, lors de l'étude sur la phytotoxicité des composés de structures similaires, les eis et trans 4-hydroxy scytalone 7 et 8, isolés de Ceratocystis fimbriata sp. platani, a relevé une toxicité partielle de ceux-ci sur les feuilles du platane. OH 5R=H 6R = H 7R=OH 8R=OH Les nombreuses contradictions rencontrées dans la littérature concernant des effets bénéfiques ou toxiques potentiels des naphtalènones vis-à-vis de différentes espèces végétales (cf. chapitre 1), nous ont incité à réentreprendre l'étude sur les activités biologiques de ces composés. Dans ce but, nous avons tenté de développer la synthèse stereoselective, inconnue à ce jour, des composés 5 et 6. Puis, à partir de la même méthode, d'envisager par la suite celle des composés 7 et 8. OH 74 4 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydronaphtalèn-l(2H)-ones. 4.2. Schéma rétrosynthétique. Pour élaborer ces naphtalènones, nous avons décidé d'employer la même procédure que précédemment, en pratiquant l'ouverture d'un dérivé de phtalide. Cependant, ici, à la différence du schéma 5, deux alternatives peuvent être envisagées. Soit nous réalisons l'homologation du 7-benzyloxyphtalide en présence d'un accepteur de Michael substitué par un groupe alkyloxy en position 3 (Voie A- Schéma 50), soit nous pratiquons l'ouverture du 4-benzyloxyphtalide à l'aide d'acrylate de benzyle (Voies B et C - Schéma 51). Dans la voie A, l'utilisation d'un accepteur de Michael substitué en position 3 par un groupe alkyloxy, peut permettre, via la formation directe de l'adduit 70, puis decarboxylation de ce dernier, l'accès rapide aux naphtalènones désirées. ' /C°2R P+]I <: \ RO OH Schéma 50 - Rétrosynthèse. Voie A pour l'élaboration de 5 et 6. Dans le cas, où la voie A ne permet pas l'accès aux composés désirés, nous pouvons réemployer les schémas de rétrosynthèse proposés au chapitre 3 en effectuant, cette fois-ci, la réaction tandem de Michaël-Dieckmann sur le 4-benzyloxyphtalide. Puis, de la même manière, en utilisant une hydroxylation suivie d'une decarboxylation (Voie B) ou l'inverse (Voie C), aboutir à l'intermédiaire de synthèse 71 (schéma 51). CO,R H Et3N . MeO H3Cn Et3Nt .0 CO2Me H Bétaïne ?0 OMe OMev "CO2Me Me° CO2Me Rdt = 79 »/.l'I 73e 73z °) Schéma 52. Mécanisme pour Ia formation du ZTE 3-methoxy acrylate de méthyle [1721 L'emploi de cette méthode peut permettre l'accès à l'isomère unique 73e , avec un rendement de 28 %, en réalisant la réaction dans un mélange eau-dichlorométhane 1/1. Cependant, dans ces conditions, il se forme principalement de la bétaïne 74 (56%). Enfin, l'absence de solvant protique au cours de la réaction provoque la formation des composés 75 et 76. MeO2C, Et3Nt MeO2C ,CO2Me CO, CO2Me 74 75 O 76 En ce qui concerne, la préparation du 3-triméthylsilyloxy acrylate d'éthyle, nous avons fait agir le TMSCl sur l'énolate de sodium du 3-oxopropanolate d'éthyle'1731 (schéma 53). Au cours de cette synthèse, nous obtenons à nouveau un mélange d'isomères Z/E en proportion 3/7. 76 4 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydronaphtalèn-l(2H)-ones. CH3CO2Et+ HCO2Et NiH Na+Q" TMSO. TMSCI CO1Et CO1Et ™SO CO2Et 77e 77i Schéma 53. Synthèse du Z/E 3-triméthylsilyloxy acrylate d'éthyle,173'. N'ayant pas de conséquences sur le déroulement de notre synthèse, l'emploi du mélange d'isomères Z/E a pu être utilisé pour effectuer la réaction d'homologation du 7-Benzyloxyphtalide. 4.3.1.2. Ouverture du phtalide avec les accepteurs de Michael 73 et 77. Cette réaction d'homologation a été réalisée sur le 5,7-diméthoxy phtalide dans le cas de l'accepteur de Michael 73 et sur le 7-méthoxy phtalide lors de l'emploi de 77. Lors des deux essais, nous ne sommes pas parvenus à synthétiser les produits attendus, mais nous avons isolé uniquement, le naphtol polysubstitué 78, ainsi que le phtalide 79 en proportion quasi identique (schéma 54). MeO' CO,Me P + Jl LDA 2é, MeO 73z et 73e MeO MeO Schéma 54. Réaction tandem Michaël-Dieckmann en présence de 3-methoxy acrylate de méthyle. En utilisant l'accepteur de Michael 77 sur le 7-methoxy phtalide 20a, nous n'avons jamais pu isoler le produit final désiré. Nous avons obtenons deux adduits très polaires de structures similaires aux composés 78-79, mais dont les formules développées n'ont jamais été précisément déterminées. 4.3.2. Etude des voies B et C - Ouverture du 4-benzyloxyphalide. 4.3.2.1. Préparation du 4-benzyloxyphtalide Le 4-hydroxyphtalide 80 a été préparé selon la méthode de Buehler, par action de l'acide 3-hydroxy benzoïque sur le formaldehyde en milieu acide"741. Le 4-hydroxyphtalide obtenu est ensuite protégé par un groupe benzyle pour donner le 4-benzyloxyphtalide 81 (schéma 55). CO2H H H HCl H2SO, BnBr ------• K2CO3 Schéma 55. Synthèse du 4-benzyloxyphtalide. 77 4 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydronaphtalèn-l(2H)-ones. 4.3.2.2. Ouverture du 4-benzyIoxyphtalide. De la même façon que pour l'ouverture du 7-benzyloxyphtalide, le 4-benzyloxyphtalide a subi une homologation en présence d'acrylate de benzyle. Lors de l'ouverture, l'ajout des premières gouttes de LDA sur le phtalide engendre l'apparition d'une forte coloration noire au sein du milieu réactionnel. Il est probable, dans ce cas, que la délocalisation sur tout le cycle de l'anion formé en position benzylique, provoque un effet bathochrome intense (schéma 56). Cependant, pour ce dérivé, un seul équivalent de LDA suffit pour convertir le phtalide en adduit ouvert 82 (§ 3.2.2.). La proportion d'énol, pour le composé 82, s'élève à 72 % dans le chloroforme deutéré. Le reste du composé, est réparti en 22 % de diastéréoisomère trans et 6 % de diastéréoisomère eis. La quantité importante, en faveur de la forme énol par rapport aux diastéréoisomères, s'explique par l'absence de conjugaison entre le substituant électro-donneur du cycle aromatique et le carbonyle du cycle saturé. O LDA^ r CO1B. CO2Bn 81 O Li+ Forte coloration OH Forme très majoritaire 82 (38 %) Schéma 56. Réaction tandem de Michaël-Dieclmann sur le 4-benzyloxyphtalide. A partir de l'adduit ouvert obtenu 82, nous pouvons réaliser comme au chapitre précédent, l'oxydation de l'énolate à l'aide d'une oxaziridine, puis effectuer la decarboxylation (Voie B) ou tenter la procédure inverse (Voie C). Cependant, le risque d'épimérisation du carbone en position 2 avec formation exclusive du diastéréoisomère eis, lors de l'étape d'hydrogènolyse, dans le cas de la voie B (§ 3.3.4.4 - schémas 31 et 33 ), ne nous a pas incité à poursuivre la synthèse par cette méthode. L'étude de la voie C, montre que la forte proportion d'énol pour le composé 82, ne permet pas d'accéder en quantité suffisante à la sclérone 12 par simple hydrogènolyse (schéma 57). De ce fait, nous avons dû préparer, pour l'instant, la sclérone 12 via la réduction par le borohydrure de sodium de la ß-hydrojuglone 54 (§ 3.3.5.1. - figure 26). H1/Pd (10%) ------------fr. CO2Bn AcOEt OH Schéma 57. Decarboxylation de l'adduit 82. 78 4 — Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydronaphtalèn-l(2H)-ones. 4.3.3. Synthèse des stereoisomeres 5-6 par la méthode des éthers d'énol silylé. 4.3.3.1. Protection de la sclérone. Utilisation du ài-tert butyl silylène. Comme pour l'isosclérone 10, l'utilisation de trois équivalents de tert-butyl dimethyl silyle aurait pu être envisagé pour obtenir un éther d'énol silylé similaire au composé 65. Cependant, pour générer une stéréosélectivité lors de l'étape de réduction, nous avons décidé d'utiliser un groupement protecteur qui permet, au cours de sa déprotection partielle ou non, de provoquer l'interconversion de conformation de notre substrat. Le meilleur groupement protecteur, dans ce cas, nous semble être le di-tert-buty\e silyle. Ce groupement est particulièrement intéressant, car la formation du cycle à six centres impose à l'oxygène de l'hydroxyle benzylique en position 4 de se placer en conformation equatoriale (schéma 58). Pour effectuer la réaction, nous avons utilisé le ài-tert butyl dichloro silane à 800C dans l'acétonitrile en présence de triéthylamine. L'avancement de la réaction, est suivi par CCM. Au bout de quelques minutes, tout le substrat est converti en produit monoprotégé 83. La réaction est complète en 4h à 48h et donne l'adduit 84. L'emploi de ditriflate de ài-tert butyl silane permet de réaliser la réaction en 3h30, cependant sa trop forte réactivité, provoque la formation du composé 84 avec un rendement de 51 % contre 83 % avec le ài-tert butyl dichloro silane. 12 tBu ,«Bu S^-Cl tBu tBu Schéma 58. Protection et conformation de l'isosclérone 12 avec le DTBSCl. A partir de l'adduit 84, nous avons tenté de synthétiser l'éther d'énol silylé, et de soumettre celui-ci à une oxydation au /w-CPBA ou à une dihydroxylation catalytique au tétraoxyde d'osmium. 4.3.3.2. Formation de l'éther d'énol silylé. Comme pour le composé 65, l'adduit 84 a été placé en réaction avec un équivalent de tert- butyl silyle et 1,5 équivalent de triéthylamine dans le 1,2-dichloroéthane. La réaction s'effectue à température ambiante en 20 minutes pour donner le produit 85 avec un excellent rendement (schéma 59). tBu tBu tBu »Bu ? ? fVS TBDMS trinate rVi KJy) Et3N kXJ II O I OTBDMS 84 85 (92 %) Schéma 59. Synthèse de l'éther d'énol silylé 85. 79 4 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydronaphtalèn-l(2H)-ones. 4.3.3.3. Hydroxylation de l'éther d'énol silylé 85. 4.3.3.3.1. Oxydation de l'éther d'énol silylé 85 avec le m-CPBA. Dans un premier temps, Fhydroxylation en a du groupement carbonyle, a été effectuée avec le /w-CPBA dans les mêmes conditions de réaction que les composés 68c et 68t. A la différence de l'oxydation effectuée sur l'adduit 65, où, nous observons la migration du TBDMS sur l'alcoolate pour les deux diastéréoisomères, ici, seul le composé eis subit cette transposition avec un ed = 10 % en faveur de ce dernier (schéma 60). m-CPBA -----------------»¦ OTBDMS 85 + OTBDMS Schéma 60. Oxydation par le m-CPBA de l'éther d'énol silylé 85. La différence de comportement lors de l'oxydation au m-CPBA des éthers d'énol silylés 65 et 85 vis-à-vis de la migration du TBDMS s'explique probablement par la divergence de rigidité qui subsiste entre les deux structures. Ainsi, dans le cas de l'éther d'énol silylé 85, le pont di-tert butyl silylé apporte une rigidité importante à la structure, et impose tout au long de l'état de transition, de conserver l'oxygène benzylique en position 4 en conformation equatoriale. Lorsque l'attaque de l'oxygène « électrophile » du m-CPBA sur la double liaison carbone-carbone de l'éther d'énol silylé se déroule en eis, la réouverture de l'époxyde entraîne une décompression stérique de la structure et le passage de l'alcoolate en position 2 d'une conformation pseudo axiale vers une conformation equatoriale. Lors de ce changement de conformation, l'alcoolate s'éclipse avec l'oxygène de l'éther silylé en position 1, ce qui provoque le transfert du TBDMS sur l'alcoolate pour donner le composé 86. En revanche, lorsque l'oxygène « électropositif» du m-CPBA se transfert en trans sur l'éther d'énol silylé 85, la réouverture de l'époxyde intermédiaire ne permet pas à l'oxygène de l'alcoolate en position 2 de s'éclipser avec l'oxygène de l'éther silylé en position 1. Dans ce cas, nous obtenons le composé 87 (schéma 61). En ce qui concerne le transfert de l'oxygène « électropositif» du m-CPBA sur l'éther d'énol silylé 65, la structure « plus souple » du cycle saturé permet, lors de l'ouverture de l'époxyde, le passage de l'alcoolate vers le site électropositif, en l'occurrence, le TBDMS et provoque, ainsi, la formation des composés 68c et 68t. On notera que par mesure de clarté pour la lecture du schéma 61, nous n'avons pas représenté la partie aromatique. 80 4 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydronaphtalèn-l(2H)-ones. tBu oscillation scans 0-198°, step A+ = 1.0°, 29 range 3.27-52.1°, dmax -2a(I)] Paramètres affinage cellule Réflexions 8000 Angle moyen 2.42<9<25.89 Indices R finaux [I>2ct(I)] Rl= 0.0345, wR2 = 0.0922 Toutes les réflexions Rl = 0.043 l,wR2 = 0.0955 Solvant de recristallisation Benzène Les équations pour les indices Rl et wR2 relatifs aux paramètres d'affinages sont : £)1FJ-|FC|| Z IF0 I I Sw(FZ-F/)* ' wR2 = . ------------------- V s ( h*v ) Rq : Tous les paramètres de coordonnées atomiques, de longueurs de liaison, d'angles de liaison et d'angles de torsion sont donnés en annexe à la fin de ce manuscrit. 83 4 - Synthèse stereoselective des eis et trans 3,4-Dihydro-3,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. ;¦¦ CUE*— rEr^ Figure 37. Structure Rayon X du composé 88. Figure 38. Structure RX packing. Par la suite, la réaction pour l'ouverture du cycle silyfe a été réalisée en utilisant un tampon à pH = 10 (schéma 63). Dans un mélange tampon-THF (1/1), l'ouverture s'effectue en 3 h avec un rendement de 53 %. La figure 39 représente les conformères les plus stables, avant et après ouverture du cycle silyle. tBu tBu -,SL )H O OH Tampon pH = 10/ THF(IZl) Rdt = S3 % OH Schéma 63. Ouverture du composé 87 en milieu basique. tBu II il tBu O O tBu tBu SL ^H / V J i OH -O 87 .SH Figure 39. Conformation des composés 87 et 88. A l'heure actuelle, Ia réaction de dihydroxylation sur l'éther d'énol silylé 85 n'a été réalisée qu'en série racémique. Cependant, comme pour la synthèse des composés 69c et 69t, l'utilisation de l'AD-mix a ou AD-mix ß pourra permettre l'accès aux produits optiquement actifs. S4 4 - Synthèse stereoselective des eis et trans 3,4-Dihydro-3,4,8-trihydroxy-naphatalèn-l(2H)-ones. 4.3.3.4. Contrôle stéréochimique de la réduction. L'étape suivante consiste à réduire le groupement carbonyle en alcool à l'aide d'un réducteur. La présence de groupes stéréodirecteurs sur le substrat permet de contrôler la diastéréoselectivité de la réduction. Cette stéréoselectivité s'accroît, lorsque l'encombrement stérique des substituants présents sur le substrat augmente. Pour l'instant, l'étude de la réduction a été réalisée en milieu alcoolique aqueux en présence de le borohydrure de sodium. Ce réducteur provoque le transfert d'hydrure sur la face du carbonyle la moins encombrée. Si le contrôle de Ia stéréochimie n'est pas suffisant dans ce cas, l'utilisation de réducteurs di ou trisubstitués (Red-Al, DIBAL-H, L-Selectride*...) permet d'améliorer fortement la diastéréoselectivité. Enfin, il est possible, en utilisant des réducteurs énantiosélectifs (BINAL-H, (IpC)2BCl...)'1791 d'obtenir l'alcool optiquement actif à partir d'un substrat racémique. Dans notre cas, nous avons pour l'instant, limité l'étude de la réduction en utilisant le borohydrure de sodium. La figure 40 indique la diastéréoselectivité de la réduction en milieu alcoolique aqueux par le borohydrure de sodium sur les composés 87 et 88. Nous avons montré ainsi, une inversion quasi totale de diastéréoselectivité entre les deux substrats. En effet, le composé 87 pourra permettre l'accès au diastéréoisomère eis 5, tandis que le substrat 88 sera un précurseur au diastéréoisomère trans 6. BH BH4" (0%) tBu tBu SL •H ^J tBu tBu HO O OH HO 100% Figure 40. Réduction diastéréosélective au NaBH4 des composés 87 et 88. Le tableau 15 résume en fonction du substrat, la diastéréoselectivité de la réduction par 1 éq. de borohydrure de sodium dans l'éthanol aqueux à 1 %. 85 4 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydronaphtalèn-l(2H)-ones. OH OR OR' NaBH4 (l EtOH/ K^ Eau (99/1) : 'OH OH 89 R OR' OH OH 90-91 Tableau 15. Réduction du stéréoisomère trans. Substrat R R' 89 90 91 Rendement 87 (tBu)2Si 88 H CtBu)2SiOH 79% 21% 100 % 82% 73% La réduction du composé 86 dans les mêmes conditions avec 1 équivalent de borohydrure de sodium donne quasi exclusivement le composé 92 avec un rendement de 71 % et un excès diastéréoisomérique de 84 % (schéma 64). tBu tBu ? ! tBu tBu \ / tBu tBu fi CCi NaBH, CCX CCx 1^v SOTBDMS ElOH/ Eau (99/1) K^y^ *OTBDMS liv^vA VOTBDMS O OH OH 86 92 (92 %) 93 (8%) 71% Schéma 64. Réduction stereoselective du composé 86. 4.3.3.5. Oxydation régiosélective de Phydroxy en position ben:zylique. Les dernières étapes de la synthèse consistent en une série de protections et de déprotections des intermédiaires de synthèses 86-88, entrecoupés d'une étape d'oxydation régiosélective de l'hydroxyle beri2ylique en position 4. Dans un premier temps, nous avons étudié la déprotection du TBDMS pour l'intermédiaire 86 obtenu par époxydation de l'éther d'énol silylé. Deux méthodes ont été tentées pour réaliser cette déprotection. L'utilisation durant 72h d'un mélange éther-HCl IM (1/1) n'a pas permis de déprotéger le groupement TBDMS. De même, l'utilisation d'amberlyst 15 dans le methanol durant 6 jours, n'a pas provoqué, à la différence des composés 68c et 68t, le départ du groupement TBDMS (schéma 65). 86 4 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydronaphtalèn-l(2H)-ones. X » OTBDMS OH i ) HCl-éther (1/1), 72 h ou MeOH, Amberlyst 15, 6 jours. Schéma 65. Tentative de déprotection du TBDMS pour l'intermédiaire 86. L'impossibilité de déprotéger le TBDMS dans ces conditions, nous a contraint à utiliser exclusivement l'intermédiaire 86 pour l'étude de sa réduction. Dans un deuxième temps, nous avons décidé, de protéger les diols-1,2 intermédiaires 89 et 90 par des groupements acétyles. L'utilisation d'anhydride acétique en présence de 0,3 équivalent de DMAP dans le dichlorométhane sec permet d'accéder au produit diacétylé. Dans les mêmes conditions, le composé 87 donne un produit triacétylé. Le tableau 16, résume les rendements obtenus lors de cette protection en fonction du substrat de départ. OH Ac2O / DMAP CH1Cl1 89-91 94-96 OAc Tableau 16. Acétylation des intermédiaires 89-91. Substrat R R, R2 R3 Produits R4 R5 Rdt 89 OBu)2Si H OH 94 H OAc 93% 90 (tBu)2Si OH H 95 OAc H 70% 91 H (tBu)2SiOH OH H 96* OAc H 65% * Pour le composé 96, R = Ac. A la lecture du tableau, nous remarquons que le diol-1,2 syn 89 donne un meilleur rendement que le diol-1,2 anti 90. Bien que, nous n'ayons pas observé l'apparition de composés secondaires sur CCM, il est probable, cependant, qu'il y est une attaque nucléophile intramoléculaire des doublets de l'oxygène d'un carbonyle sur le groupement acétyle voisin, et de ce fait, formation d'un ion acétoxonium (schéma 66). La formation de cet adduit pourrait être en partie responsable de la diminution de rendement lors de l'acétylation. 87 4 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydronaphtalèn-l(2H)-ones. ion acétoxonium Schéma 66. Intermédiaire de synthèse possible lors de l'acétylation de 90. Par la suite, nous avons retiré le groupement di-tert butyl silyle des intermédiaires 94 et 95, à l'aide du complexe HF-pyridine dans un mélange THF sec / pyridine. Cette réaction se déroule de façon très propre en 30 minutes (tableau 17). Tableau 17. Déprotection du di-tert-butyl silyle. H OH OAc 97-98 Substrat Ri R1 Produit Rendement 94 95 H OAc OAc H 97 98 72% 83% A la différence de la protection avec les groupements acétyles, la déprotection des intermédiaires de synthèse 94 et 95 présente un rendement supérieur pour le composé dérivant du diol- 1,2 anti. Il est probable, cette fois-ci, que la pyridine agisse comme une base et provoque une trans élimination d'ordre 2 sur le dérivé du diol-1,2 syn (schéma 67). A nouveau, dans ce cas, nous n'avons pas observé de composés de dégradation sur la plaque CCM. Cette interprétation sur la baisse modérée du rendement, reste pour l'heure actuelle une supposition. OAc OAc OAc Schéma 67. Trans élimination sur l'intermédiaire 94. 4 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydronaphtalèn-](2H)-ones. Nous avons aussi entrepris cette réaction sur les intermédiaires 92-93 et 96. Dans le cas du composé 86, la déprotection est très rapide sur le di-ter/-butyl silvie, mais ne s'effectue pas sur le TBDMS. Ainsi, nous obtenons le composé 99. En revanche, la déprotection du composé 96 s'effectue très difficilement; nous n'avons pas observé l'apparition de produit final au bout de 3h (Schéma 68). OH 92-93 IHF-Py], ------------?• OTBDMS THF/Py. H OH OTBDMS tBu tBu OAc OAc 96 H OH IHF-PyI, X » THF / Py. 3h OAc OAc Schéma 68. Déprotection du di-tert butyl silvie sur les intermédiaires 92,93,96. Après avoir retiré les groupes di-tert butyl silyle des intermédiaires 97-99, nous avons tenté la réoxydation du groupe hydroxyle en position 4. Pour réaliser cette oxydation, trois méthodes douces ont été employées. Nous avons utilisé, l'oxyde de manganèse activé sur les intermédiaires 97,98, le tetrapropylammonium perruthenate (TPAP) en présence de NMO comme co-oxydant'180' sur le composé 97, ou le Dess-Martin periodinane (DMP)'181'182' sur les produits 97-99. Dans tous les cas, nous avons obtenu une perte du produit de départ, sans pouvoir isoler et déterminer le produit final en formation. Un essai, cependant, avec l'oxyde de manganèse a permis de déceler par RMN des traces de produit final désiré, mais le composé ou le mélange de produits majoritaires qui apparaît sur le spectre RMN n'a pas pu être déterminé. )H OH |Ox.| -*— OR" 97-99 97,98 R = R' = Ac 99R = OH, R' = TBDMS OR OR* [Ox.] = MnO2, CH2Cl2, rt. ou TPAP 5 %, NMO 1,5 éq., CH2Cl2, Tamis 4Â, rt. ou DMP 1,3 éq., CH2Cl2. Le groupe acétyle pouvant être un bon nucléofuge, il est possible que celui-ci ne supporte pas les conditions, pourtant douces, d'oxydation et que lors de son élimination, le carbocation formé 89 4 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydronaphtalèn-l(2H)-ones. engendre une polymérisation dans le milieu réactionnel. Dès lors, nous avons décidé d'éviter l'ajout de groupe protecteur sur le diol-1,2 et de provoquer l'oxydation directe sur le composé tétrahydroxylé. La déprotection du groupe di-terf-butyl silyle pour les intermédiaires 89-90 se déroule en 30 minutes à l'aide du complexe HF-pyridine et en 2h30 sur l'intermédiaire 91. Le tableau 18 résume les rendements observés pour chacun des intermédiaires 100 et 101 obtenus. A la différence des composés 94 et 95, où une extraction aqueuse avait été entreprise, cette étape de lavage est proscrite dans le cas des produits 100 et 101. La silice est ajoutée directement dans le milieu réactionnel avant la purification. R OR1 IHF-Py], "'oh THF/py- R2 \ 89-91 R1 R3 100-101 Tableau 18. Déprotection du di-terf-butyl silyle sur les intermédiaires 89-91. Substrat R R, R2 R3 Produits Rendement 89 OBu)2Si H OH 100 96% 90 OBu)2Si OH H 101 52% 91 H OBu)2SiOH OH H 101 57% La dernière étape de la synthèse consiste dans ce cas, à oxyder l'hydroxyle benzylique en position 4. Le MnO2 activé, est généralement le réactif de choix pour oxyder les alcools allyliques ou benzyliques. Dans notre cas, les hydroxyles en position 1 et 4 sont benzyliques, cependant, l'alcool benzylique en position 4, c'est-à-dire en ortho de l'hydroxyle phénolique est beaucoup plus réactif vis- à-vis de l'oxydant que l'hydroxyle benzylique en position 1, autrement dit, en méta de l'hydroxyle phénolique. L'action de MnO2 durant 2Oh à température ambiante dans un milieu méthanol- chloroforme 1/5 permet d'oxyder exclusivement l'hydroxyle désiré et d'obtenir ainsi les metabolites finaux 5 et 6. Le tableau 19 indique les rendements de ces oxydations pour chacun des composés. OH MnO, CHCI1-MeOH (5/1) 100-101 OH R1 R2 5-6 Tableau 19. Oxydation des intermédiaires 100-101. Substrat 100 101 R» H OH Jk. OH H Produit 5 6 Rendement 53% 55% 90 4 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydronaphtalèn-l(2H)-ones. 4.3.3.6. Schémas de synthèse, conclusions et perspectives. Le schéma 69 décrit les deux voies de synthèse pour l'élaboration des composés 5 et 6, respectivement en 8 ou 9 étapes avec des rendements globaux de 4,6 % et 3,2 %. A l'heure actuelle, ces voies de synthèse permettent d'obtenir suffisamment de naphtalènones pour quantifier leurs phytotoxicité potentielles vis-à-vis de certains végétaux. Cependant, celles-ci doivent être encore optimisées. Ainsi, la réaction de decarboxylation du composé 82 pour obtenir la sclérone 12 devra être réétudiée en utilisant par exemple la méthode de Krapcho, autrement dit, l'utilisation d'un sel en milieu aprotique polaire. De même, la réduction diastéréosélective pratiquée en série racémique, lors du passage du produit 87 en composé réduit 89, sera améliorée à l'aide d'un agent réducteur di- ou trisubstitué (Red-Al, DIBAL-H, L-Selectride®...). Enfin, la réaction d'oxydation des naphtalènes polyhydroxylés 100 et 101 en composé final devra être tenté avec le réactif periodinane de Dess-Martin. Cette synthèse pourra être étudiée en série optiquement active. La dihydroxylation catalytique au OsCm, étant parfaitement diastéréosélective, l'introduction de l'énantiosélectivité pourra être réalisée lors de l'étape de réduction à l'aide du BINAL-H ou de (Ipc)2BCl. Ainsi, en mesurant la valeur des excès énantiomèriques et des pouvoirs rotatoires obtenus à l'issu de la synthèse, nous pourrons, par comparaison, déterminer la pureté optique des échantillons naturelles. L'emploi de cette méthode de synthèse pourra être utilisée pour obtenir les composés 7 et 8 issus, entre autre, de Ceratocystis fimbriata sp. platani. Ainsi, en préparant l'adduit 102 à partir du 4,6-benzyloxyphtalide puis en réalisant l'éther d'énol silylé 103, nous pourrons obtenir selon la même stratégie de synthèse l'accès aux composés désirés (schéma 70). 91 4 - Synthèse asymétrique des eis et trans 3,4-Dihydronaphtalèn-1 (2H)-ones. Mi OTBDMS vi OH tBu »Bu *\/ ,'Su. ÎH O OH OH OH OH H OH OH OH 100 vin 91 OH xii OH OH OH OH OH OH 101 i) SnCl2, 2H2O, HCl 4N, reflux, Ih. (75 %). ii) NaBH4O5OOq., EtOH-Eau (99/1), rt, 10 min. (43 %). ni) DTBSCl l.léq., Et3N 5éq., HOBT O.léq., MeCN, 800C (83 %). iv) TBDMS triflate léq., Et3N l,5éq., 1,2-dichloroéthane, rt., 20 min. (92 %). v) OsO4 2%, py. cat., K3Fe(CN)6 3éq., K2CO3 3éq., MeSO2NH2 léq., tert-BuOH-Eau (1/1), O0C, 2Oh (56 %). vi) NaBH4 léq., EtOH-Eau (99/1), rt., 10 min. (82 % dont 65 % de 89 et 17 % de 90). vii) HF-py complexe 3éq. en HF, THF-pyridine (97/3), rt., 25 min. (96 %) viii) MnO2 activé 9éq., CH3Cl-MeOH (5/l),rt., 24h (53 %). ix) Tampon pH=10-THF (1/1), rt., 3h30 (53 %). x) NaBH4 léq., EtOH-Eau (99/1), rt., 10 min. (73 %). xi) HF-py complexe 3éq. en HF, THF-pyridine (97/3), rt., 2h30. (57 %). xii) MnO2 activé 9éq., CH3Cl-MeOH (5/l),rt., 24h (55 %). xiii) HF-py complexe 3éq. en HF, THF-pyridine (97/3), rt., 25 min. (52 %). Schéma 69. Schémas de synthèse totale pour les naphtalènones 5-6. BnO. HO' OBn TBDMSO Schéma 70. Rétrosynthèse pour l'obtention des composés 7 et 8. 92 CHAPITRE 5. Conclusions et perspectives. 5.1. Conclusions. Au cours de ce travail, nous avons synthétisé les isomères eis et trans des 3,4-dihydro-2,4,8- et 3,4,8-trihydroxynaphtalèn-l(2#)-ones et proposé, une voie de synthèse asymétrique pour l'obtention de ces composés. Les excès énantiomériques faibles obtenus (12-30%), à l'exception du (+)-cis 2,4,8,- THT (> 94 %), lors de la dihydroxylation de Sharpless ont permis, cependant, de déterminer la configuration absolue des carbones pour chacun des isomères, et d'observer, à notre grande surprise, une forte disparité d'énantiosélectivité entre l'AD-mix a et ß lors de leur utilisation sur l'éther d'énol silylé 65. Bien que, les AD-mix a et ß soient diastéréoisomères entre eux, la position du groupe éthyle qui les différencies, n'engendre pas, en générale, d'importants écarts d'énantiosélectivité sur le substrat. La représentation difficile de l'état de transition pour cette réaction ne nous permet pas, pour l'heure, d'interpréter cette observation. Nous supposons cependant, que la présence du groupe éthyle sur le ligand chiral est la cause de cette différence. Des calculs de mécanique moléculaire effectués sur les états de transitons des réactions pour chacun des diastéréoisomères pourront être envisagés pour étayer cette supposition. Pour l'instant, l'étude des tests de biotoxicité, des isomères (-)-trans 3,4-dihydro- 2,4,8-dihydroxynaphtalèn-l(2/f)-one(-)-4 et eis 3,4-dihydro-3,4,8-trihydroxynaphtalèn-l(2//)-one5, effectués, par le groupe de Physiologie Végétale de l'Université de Neuchâtel du Prof. Martinoia, sur Ârabidopsis thaliana ne semblent pas présenter de toxicité particulière sur la plante. A l'heure, actuelle, ces mêmes composés sont testés à l'Université de Toulouse par l'équipe du Prof. Roustand, sur des cals de vigne. Il existe peu de résultats d'études sur la cytotoxicité, les activités anti-microbiennes et antifongiques des naphtalènones. Pourtant, Satoh et Fujimoto ont rapporté que les eis et trans 3,4-dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphtalèn-l(2//)-ones racémiques 3-4 inhibent fortement la croissance des cellules du sarcome (concentration des tests effectués jusqu'à 25 ug par ml avec obtention d'inhibitions respectives de 100 % et 92 %)[67]. En 1999, Hoeller et Coll.'361, ont étudié l'activité biologique de l'isosclérone 10 sur des tests ELISA de la transcriptase inverse du HIV-I et de la tyrosine kinase. Ces tests se sont révélés négatifs. Les auteurs ont observé une activité anti-microbienne modérée sur Escherichia coli (Migula) Castellani & Chambers (Gram moins) et Bacillus megatrium de Bary (Gram plus) pour une concentration de 50 ug par disque d'antibiogramme et une activité antifongique contre Ustilago violacea (Ustomycete) de la part de ce composé. Il est intéressant de noter qu'aucune activité antifongique de ce composé n'a été rencontrée sur l'ascomycete Europium repens. 93 5 - Conclusions et perspectives. Nous avons montré que l'emploi d'éther d'énol silylé était une méthode efficace pour aboutir à cette famille de composés. L'utilisation de la voie de synthèse propre à l'obtention du 3,4-dihydro- 3,4,8-trihydoxynaphtalèn-l(2//)-one pourrait servir à développer celle des composés 7 et 8 (§ 4.3.3.6.), mais aussi, comme nous le verrons au paragraphe suivant, à élaborer la vermelone 1. 5.2. Vers la synthèse de Vermelone 1 et Scytalone 2. A l'heure actuelle, la classe de naphtalènones polyhydroxylés d'origine fongique possédant un seul hydroxyle en position 3 (vermelone 1 et scytalone 2) sur le cycle saturée reste à synthétiser à partir de notre méthodologie. A la différence des autres naphtalènones polyhydroxylés, la scytalone 2 peut être obtenue en quantité importante à partir de micro-organismes fongiques, soit en bloquant la biosynthèse de la DHN-mélanine, soit directement à partir de Phialaphora lagerbergiPS] (23,5 g de (+)-Scytalone pour 52 1 de culture). De plus la synthèse de la scytalone racémique, étudié dans un premier temps par Bycroft et Coll.11831 puis réoptimisé par Viviani et Coll.t42,S4'1841 a été élaboré en 7 étapes à partir du 3-oxo-pentan- 1,5-dioate de diéthyle (schéma 71). L'étape clef de cette synthèse réside dans la réduction de la T4HN par le borohydrure de sodium et l'obtention directe de Scytalone 2. Cette méthode très pratique pose, en revanche, un problème pour obtenir la vermelone 1 en série racémique. Dans ce cas, la proportion quasi inexistante de forme carbonyle présente au cours de l'équilibre céto-énolique empêche la formation de vermelone 1 dans ces conditions. Ainsi, la vermelone 1 racémique est obtenue à l'heure actuelle à partir de la scytalone 2 en effectuant une déhydroxylation du OH phénolique en position 5 à l'aide d'une réduction du phosphate de phénol formé. Contrairement à la scytalone 2, la Vermelone 1 est difficile à obtenir en quantité abondante à partir de sources fongiques. Cependant, sa synthèse en série optiquement active a été réalisée à partir de la (+)-scytalone 2 d'origine fongique (Verticillium dahliaef2\ 94 5 - Conclusions et perspectives. EtOjC'^^ÌI^^COjEt ___!_ O OMe A - Et°2C>svA:^.C02Et >L ^K^ ..CO1Et HO ^-^ ^^ 1 HO OMe CO,Me MeO CO2H OH OTHP OTHP OH Vennelooe 1 i ) Na O.leq., 140 0C, 2h (40 %) ii) NaOH 3,5M, A, 30 min. puis H2SO4 3,5 M, A, 20 min. (76 %) iii) Me2SO4 (5eq.), K2CO3 (5eq.), Acétone, A, 16h. (74 %) iv) Ac2O 2,3eq., HClO4 60 % cat., AcOH, 15 min. (71 %) v) EtONa+ 0,18eq., EtOH, A, 20 min. (85 %) vi) BBr3 5eq., CH2Cl2, 6h (77 %) vii) NaBH4 2,2eq, Na 4eq., MeOH, 16h ( 35 % de scytalone et 55 % de T4HN) viii) NaH 1,1 eq., THF, puis (EtO)2POCl leq., 24h (72 %) ix) DHP 2eq., PPTS 0,2eq., CH2Cl2, 4h30 (100 %) x) Na 2,7eq., NH3 liq., -78°C, 15 min. (43 % de mélange de produit final (19 %) et produit réduit (24 %)) xi) PPTS O.leq., EtOH 95%, 55°C, 4h (87 %) xii) PDC l.leq., CH2Cl2,2h (78 %). Schéma 71. Synthèse totale de Ia Vermelone 1 et Scytalone 2 en série racémique ^2-54,1841. Pour accéder plus rapidement à ces composés, nous avions, dans un premier temps, tenté la synthèse de ces produits via un cyclisation photochimique, en employant la méthode de Hornback[,85]. Ayant, au préalable synthétisé des intermédiaires, tel que le 2-hydroxy-6-méthyl benzoate d'éthyle (§ 3.1), pour l'élaboration du phtalide de départ 19, nous avions envisagé l'emploi de ce composé pour la synthèse de la vermelone 1 (schéma 72). De même, à partir de Torcine monohydrate commerciale, nous avions envisagé la synthèse de la scytalone 2. L'emploi de cette méthode n'a pas donnée les résultats escomptés. Ces échecs proviennent sans doute à l'heure actuelle, de l'utilisation d'une lampe UV de longueur d'onde différente de celle rapporté par les auteurs. Pour l'instant, seul l'éther d'énol 109 a pu être isolé par cette méthode. 95 5 - Conclusions et perspectives. 106 109 OMe ^.CH2OH 107 108 *' CHO OH i ) LiAlH4, THF, 5h (80 %) ii) MnO2, benzène, A, 24h (85 %) iii) MeMgBr, Et2O, O0C (87 %) iv)Mn02) Toluène, A, 12h (85 %) v) NaH leq., HC02Et 3eq., EtOH cat., Et2O (12 %) vi) MeOH, hv. Schéma 72. Synthèse de la Vermelone par cyclisation photochimique |18S|. Finalement, l'obtention de l'intermédiaire 87 lors de la synthèse du 3,4-Dihydro-3,4,8- trihydroxynaphtalènone pourrait permettre un accès rapide à la vermelone 1 en utilisant une hydrogénation catalytique à moyenne pression (schéma 73). Cette méthode peut être développée en série optiquement active. H2 / Pd (10%) Acétone 5 bars OH OH l)HF-py. --------(» 2 ) MnO1 OH Vermelone 1 Schéma 73. Proposition pour Ia synthèse de la Vermelone. Enfin, la synthèse, des naphtalènones, proposée dans ce travail pourrait permettre leur emplois comme synthons dans la synthèse d'anthraquinones tétracycliques. Bien qu'il n'existe pas actuellement d'anthraquinones naturelles directement dérivées de ces synthons, l'étude cytotoxique de tels composés seraient à envisager. 96 CHAPITRE 6. Partie expérimentale. 6.1. Techniques analytiques 6.1.1. Chromatographies : 6.1.1.1. Chromatographies sur couche mince (CCM). Sont utilisées, des plaques de Chromatographie sur couche mince (0,2 mm d'épaisseur) avec gel de silice 60 F254 sur aluminium (Macherey-Nagel). A près élution dans le solvant donné, les plaques sont révélées par lampe UV (254 nm (par défaut)) ou si indiqué, lampe UV 366 nm. Enfin, les composés faiblement chromophores sont révélés en pulvérisant un solution d'éthanol contenant 5 % d'acide sulfurique concentré puis en chauffant la plaque. 6.1.1.2. Chromatographie sur colonne. Les colonnes chromatographiques ont été réalisées avec du gel de silice de granulometrie 0.04-0.063 nm (Macherey-Nagel). Les solvants d'élutions sont donnés dans le mode opératoire respectivement pour chaque produit. 6.1.2. Spectroscopic infrarouge (IR). Un spectromètre de type Perkin Elmer FT-IR 1720-X est utilisé pour l'obtention des spectres IR, avec une résolution de 2 cm"1. Les composés cristallins sont analysés dans une pastille de KBr (puriss p.a., Fluka, Buchs) et les composés liquides sous forme de film entre deux plaques de KBr. Les bandes d'absorption sont données en nombre d'onde entre 4000 et 500 cm'1 et catégorisées selon leur intensité (découpage en troies parties égales du spectre) avec les abréviations, s (pour intense), m (pour moyenne), et w (pour faible); l'abréviation br signifie que l'absorption est très large. 6.1.3. Spectroscopic par résonnance magnétique nucléaire (RMN). Les mesures RMN pour les spectres 1H à 200 MHz, 13C à 50 MHz sont effectuées avec un spectre Gemini XL-200 de Varian et les mesures des spectres 1H à 400 MHz et 13C à 100 MHz sont effectuées avec un spectromètre Bruker AMX-400. Les mesures sont effectuées à 273 K et le solvant et la fréquence utilisés sont précisés pour chaque produit. Les déplacements chimiques sont donnés par rapport aux standards externes tétraméthylsilane (8H = 0.00 ppm et Ôc = 0.00 ppm). Les déplacements chimiques sont donnés en ppm dans l'ordre croissant et les constantes de couplage sont données en Hz. La multiplicité des signaux est donnée avec les abréviations s (singulet), d (doublet), t (triplet), 97 6 - Partie expérimentale. q (quadruplet), quint, (quintuplet), m (multiplet); l'abréviation br signifie que le signal est large. Les expériences supplémentaires COSY 45, DEPT 135, HETCOR SR sont notées entre parenthèses pour chaque composé pour lequel elles ont été effectuées afin d'interpréter les spectres. La numérotation des atomes de carbone est pour la chaîne principale celle définie par le nom systématique donné puis continue par les substituants liés par un atome de carbone en commençant par celui lié sur le carbone de plus petit nombre. 6.1.4. Spectroscopic de masse (MS). Les mesures de spectroscopic de masse sont effectuées sur un spectromètre Nermag RC 30-10 pour l'ionisation à impact électronique (EI) avec une énergie de 70 eV et ionisation chimique (DCI) avec l'ammoniaque. Les mesures par ionisation électro-spray (ESI) sont effectuées sur un appareil Finnigan LCQ. Les pics sont donnés en m/e et leur intensité en pour-cent du pic de base. Si la technique d'ionisation n'est pas spécifiée, elle est par électro-spray; la valeur donnée entre parenthèse est celle se rapprochant le plus de la valeur mesurée et correspond à la formule brute de l'ion mesuré. 6.1.5. Analyses élémentaires. Les analyses élémentaires CHN sont effectuées à l'ETH Zürich (suisse). Les pourcentages sont donnés pour chaque atome mesuré et la valeur calculée en fonction de la formule brute est indiquée entre parenthèses. 6.1.6. Point de fusion. Les points de fusion sont mesurés dans un capillaire à point de fusion avec un appareil Buchi B 510 à bain d'huile. Les valeurs sont corrigées à l'aide d'une courbe d'étalonnage obtenue par mesure de différentes substances de références dont les points de fusion sont compris entre 68 et 212 0C. 6.1.7. Polarimetrie. La mesure des pouvoirs rotatoires est effectuée sur un polarimètre Perkin-Elmer 241 à l'aide d'une cuve de longueur 1 dm. La température, la concentration de la solution, la longueur d'onde et le solvant dans lequel, la mesure a été réalisée sont spécifiés selon la nomenclature habituelle. L'erreur relative pour l'angle mesuré sur le polarimètre est de ± 0.03°. 6.1.8. Dichroïsme Circulaire (DC). Les spectres de dichroïsme circulaire, ont été mesurés sur un JASCO J-710 à l'aide d'une cuve en quartz de 1 ou 5 mm de longueur. La température, la concentration de la solution et le solvant dans lequel, la mesure a été réalisée sont spécifiés dans la description des mesures. Les données enregistrées en mdeg sur le spectromètre sont recalculées et exprimées en ellipticité molaire (deg.cm2.dmor'). 6.2. Verrerie et produits. 6.2.1. Verrerie, agitation, système de chauffage et de refroidissement. Les réactions en milieu anhydre, sont conduites sous une légère surpression d'azote ou d'argon et réalisées dans une verrerie lavée à l'acétone et séchée à l'étuve au moins 4h à 1400C. La verrerie est refroidie sous atmosphère d'argon. Les réactions sont agitées par des barreaux magnétiques recouverts de Teflon mus par un agitateur magnétique. Les réactions sont refroidies dans des bains acétone-glace (—15°C) ou acétone-azote liquide (réactions effectuées à -78°C ou -400C) ; la température est mesurée avec un thermomètre à froid (graduations -1000C à +300C ± I0C). Les réactions à froid 98 6 - Partie expérimentale. nécessitant plus de 2h de surveillance sont contrôlées à l'aide d'un cryostat. Les réactions à chaud et distillations, sont placées dans un bain d'eau lorsque la température est inférieure à 600C et un bain d'huile minérale pour une température inférieure à 1600C. Les hydrogénations sont conduites sous pression de 1 arm d'hydrogène à l'aide de simples ballons beaudruches. 6.2.2. Produits. 6.2.2.1. Solvants standards. Les solvants pour chromatographies ainsi que pour les extractions sont de qualité technique et sont distillés sur un agent dessiccant. Solvant Agent déshydratant Acétate d'éthyle (AcOEt) K2CO3 Acétone K2CO3 Chloroforme (CHCl3) K2CO3 Dichlorométhane (CH2CU) K2CO3 Diéthyléther MgSO4 Ethanol (EtOH) MgSO4 Ether de pétrole (Ligroïne) CaCl2 Heptane CaCl2 Hexane CaCl2 Isopropanol MgSO4 Methanol (MeOH) MgSO4 Pentane CaCl2 Toluène CaCl2 Les solvants des réactions sont des solvants de qualités puriss (Fluka ou SDS), de même les solvants de recristallisation sauf le tétrahydrofuranne qui est de qualité technique et qui est distillé sur potassium en présence de benzophénone, de même pour l'éther diéthylique de qualité technique qui est séché et distillé sur LiAlH4. 6.2.2.2. Produits chimiques. Produits chimiques Qualité Société Référence Acétoacétate d'éthyle. Puriss Fluka 00410 (+)-Acide camphosulfonique (+)-(CSA) Purum 21360 Acide chlorhydrique 32% Acide 3-chloroperbenzoïque (m-CPBA). Pract. 70% Fluka 25800 Acide m-hydroxy benzoïque Puriss Fluka 54610 Acide p-ioào benzoïque Pract. >95 % Fluka 57730 Acide sulfurique 96% Fluka Acétonitrile sur tamis moléculaire Puriss Fluka 00709 Acrylate de méthyle Purum Fluka 01800 Alcool benzylique Puriss 13160 Amberlyst 15 - H+ form 20-50 mesh Fluka 06423 Ammoniaque 24% Anhydride acétique Purum Fluka 45840 Azote 50 Carbagas 99 6 - Partie expérimentale. Benzophénone N-benzylidènesulfonamide Borohydrure de sodium (NaBH4) Bromate de potassium Brome N-bromosuccinimide Bromure de benzyle terf-Butanol 3-butèn-2-one w-Butyllithium 1.6 M (hexane) Carbonate de potassium anhydre Chlorure d'acryloyle Chlorure d'ammonium Chlorure de di-tert-butyl dichlorosilyle (DTBSCl) Chlorure de di-ter/-butyl diméthyle silyle (TBDMSCl) Chlorure de calcium déhydraté (granulé) Chloure de cuivre II Chlorure d'étain dihydraté Chlorure de lithium Chlorure de magnésium anhydre Chlorure de méthyl magnésium IM dans éther R(-)-Chlorure a-methoxy-a-trifluoromethylphenyl de propanoyle (R-(-)-MTPACl. Chlorure de sodium Chlorure de thionyle (SOCl2) Chlorure de triméthylsilyle (TMSCl) Chlorure d' hydroxylammonium Crotonaldéhyde 1,2-Dichloro ethane Diisopropylamidure de lithium (LDA) (2M dans THF hexane / ehylbenzene) 3,4-Dihydro-2//-pyrane (DHP) Dimethyl amino pyridine (DMAP) Dimethyl formamide (DMF) 1,4-Dioxane Dioxyde de carbone Dry ice (Carboglace) Formaldehyde DAB Formate d'éthyle Fluorure d'hydrogène-pyridine Hexaferrocyanure de potassium Hexamethyldisilazanamidure de potassium (KHMDS) (0,5 M dans toluène) Hexaméthylphosphoramide (HMPA) Hydrogène Hydrogénocarbonate de potassium (KHCO3) Hydrogénocarbonate de sodium (NaHCO3) 1-Hydroxy benzotriazole (HOBT) Hydroxyde de potassium Hydroxyde de sodium Hydroquinine 1,4-phtalazinediyl diether (DHQJ2PHAL Hydroquinidine 1,4-phtalazinediyl diether (DHQD)2PHAL Hydrure de lithium et aluminium (LiAH4) Hydrure de lithium et aluminium (LiAH4) solution IM dans éther diéthylique Purum Fluka 12750 Purum Fluka 13465 Purum Fluka 71320 Purum Fluka 60086 Purum Fluka 16050 Purum Fluka 18350 Purum Fluka 13250 Purum Fluka 19470 Purum Fluka 69690 Pract. Fluka 20160 Pract. Fluka 01780 Aldrich 28,766-0 Purum Fluka 19905 Puriss Fluka 96528 Puriss 62478 Pract. Fluka 67743 Chiral select Fluka 65363 Puriss Fluka 88950 Purum Fluka 92361 Puriss Fluka, Buchs 27980 Puriss RdH 15428 Pract. Fluka 62491 Purum Fluka 37350 Purum Fluka 39405 Puriss Fluka 40248 Puriss Fluka 42512 Fluka 93508 37-40 % Fluka, Buchs 47630 Purum Fluka 06480 70 % HF Fluka 47586 Puriss Fluka 60300 Fluka 60071 Purum Fluka Carbagas 52730 Puriss Fluka 54804 Purum Fluka 53959 Purum Fluka 53954 Purum Fluka 62420 Pract. Fluka 62423 100 6 - Partie expérimentale. Hydrure de sodium (NaH) en suspension sur graisse Imidazole Iodométhane Juglone Méthanesulfonamine Tétraméthyl ethylene diamine (TMEDA) N-méthyl-N-oxyde morpholine monohydrate (NMO) 3-Methoxy benzylalcool 3,5-Dimethoxy benzylalcool Oxone® Oxyde de Manganèse activé Palladium sur charbon actif (10%) Perruthenate de tetrapropyl ammonium (TPAP) Peroxyde de benzoyle Phtalide Potassium Prop-2-ynoate de méthyle Pyridine Silicagel Sodium Sulfite de sodium Sulfate de magnésium Tamis moléculaire 4 Tampon pH = 10 NaOH-Borax (Ready for use) Tetraoxyde d'osmium (2,5 % dans tert-butanol) Tétrachlorure de carbone Tribromure de bore Triéthylamine Tritiate de tert-butyl dimethyl silyle (TBDMS triflate) Di-triflate de di-terf-butyl silyle (DTBS triflate) 55-65 % Fluka 71620 Puriss Fluka 56750 Purum Fluka 67692 Purum Fluka 59990 Purum Fluka 64275 Puriss Fluka 87688 Purum Fluka 67873 Purum Fluka 64830 Purum Fluka 38705 Pract. Fluka 60404 Pract. ~ 90 % Fluka 63545 Puriss Fluka 75990 Purum Fluka 88126 Purum Fluka 33581 Purum Fluka 79770 Purum Fluka 60030 Purum Fluka 81863 Purum Fluka 82703 Fluka 71172 Puriss Fluka 71989 Fluka 82575 Fluka 75636 Puriss Fluka 87037 Purum Fluka 15692 Purum Fluka 90342 Purum Fluka 91742 Purum Aldrich 34835 Les oxaziridines de Davies sont préparées conformément aux modes opératoires donnés dans la littérature à partir de N-sulfonylbenzylidène pour la synthèse de 27192^ et (+)-CSA pour 28[93). De même, le réactif de Dess-Martin est préparé à partir de l'acide o-iodo benzoïque et du Bromate de potassium1181-182). Le chlorure d'hydrogène sec (HCl) est préparé en additionnant dans un tricol de 1 1 de l'acide sulfurique à 96 % sur du chlorure de sodium. Le gaz est séché par passage dans un réservoir contenant de l'acide sulfurique 96 % puis dans un second piège contenant sur la première partie, une couche de silicagel et sur la seconde moitié, une couche de tamis moléculaire 4Â. Le dioxyde de carbone sec est obtenu en faisant fondre de la carboglace dans un tricol, puis en faisant passer le courant de gaz libéré sur un réservoir contenant sur la première partie, une couche de silicagel et sur la seconde moitié, une couche de tamis moléculaire 4Â. 101 6 - Partie expérimentale. 6 . 3. Synthèse des eis et trans 3,4-dihvdro-2.4,8-trihvdroxv-naphtalèn-l(2//)-one. Synthèse du 2-Acetoxy-6-methyl benzoate d'éthyle (17b)t81l 17b Dans un tricol de 1 I muni d'un système d'agitation magnétique, d'une ampoule à brome et placé sous atmosphère d'argon, sont dissous, à température ambiante, 25 g de 2-hydroxy-6-methyl benzoate d'éthyle (0,139 mol) préparé par la méthode de Hamada[81] dans 250 ml de pyridine. Ensuite, 26,3 ml d'anhydride acétique (0,278 mol) sont ajoutés goutte à goutte à la solution. La réaction est laissée 3 h sous agitation, puis acidifiée jusqu'à pH ~ 2 avec de l'acide chlorhydrique 2M. La solution est extraite par 3 fois 250 ml d'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies et lavées avec 2 fois 150 ml d'eau distillée, 1 fois 150 ml de solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 1 fois 150 ml de solution saturée de chlorure de sodium. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Une huile jaune pâle est obtenue, puis purifiée sur silice 60 G à l'aide d'un éluant AcOEt 3/Hexane 7. On recueille alors, 25 g (81 %) d'une huile jaune pâle 17b qui cristallise lentement. C12H14O4 (222.24). M.p. 36-37°C (hexane)18".1 H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.17 (f, J= 7, Me(9)); 2.07 (s, Me(I I)); 2.23 (s, Me(12)); 4.23 (g, J = 7, 2 H-C(8)); 6.87 {d, J = 8, 1 H); 7.01 {d, J= 8,1 H); 7.23(/,J=8,H-C(4)). Synthèse du 7-hydroxy-isobenzofuran-l(3H)-one (7-hydroxyphtalide) (19). 19 Dans un monocol de 1 1 surmonté d'un réfrigérant et muni d'un système d'agitation magnétique, sont dissous 25g de 17b (0,113 mol) dans 500 ml de tétrachlorure de carbone. Puis, 28 g de N-Bromosuccinimide (0,124 mol) et 2,6 g de peroxyde de benzoyle (0,011 mol) sont ajoutés par petites portions à l'aide d'une spatule. La réaction est chauffée à reflux durant 4 h. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi puis évaporé sous pression réduite. L'huile jaune obtenue est solubilisée directement dans 200 ml de mélange eau-dioxanne 1/1 puis chauffée à reflux durant une nuit. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite pour éliminer le dioxanne. Le précipité obtenu en phase aqueuse est filtré sur biiehner puis séché sur trompe à huile. On recueille 13,7 g (81 %) de 7-hydroxy phtalide 19. C8H6O3 (150.14). M.p. 135-1360C (petroleum ether)[7l!. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 5.35 (s, 2 H- C(3)); 6.98 (/, J= 8, H-C(4), H-C(6)); 7.59 (/, J= 8, H-C(5)). 102 6 - Partie expérimentale. Synthèse du 7-methoxy-isobenzofuran-l(3H)-one (7-methoxyphtalide/n,13] (20a). ?Me 0 20a Dans un tricol de 2 1 placé sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, d'un réfrigérant surmonté d'un bulleur, d'une ampoule à brome et d'un système d'introduction de gaz, sont solubilisés 34,2 ml de TMEDA (0,227 mol) et 15,8 g de 3-methoxybenzylalcool (0,114 mol) dans 500 ml d'hexane séché préalablement sur sodium. La solution est refroidie à -100C à l'aide d'un bain acétone-glace. Puis, 142 ml de butyllithium à 1,6 M (0,227 mol) dans l'hexane sont transférés via une canule dans l'ampoule à brome. Le butyllithium est ajouté goutte à goutte dans le milieu réactionnel. Lorsque tout le butyllithium est ajouté, le milieu réactionnel est chauffé à reflux durant 5h. La suspension de couleur orange obtenue, est ensuite refroidie à -65°C à l'aide d'un bain acétone-azote liquide. Enfin, on fait buller dans le milieu réactionnel, par le système d'introduction de gaz, du dioxyde de carbone préalablement séché sur un piège à humidité contenant un mélange silicagel-chlorure de calcium. La réaction est laissée durant la nuit avec une vive agitation sous atmosphère de dioxyde de carbone. Le milieu réactionnel est hydrolyse avec 500 ml d'acide chlorhydrique 3M puis laissé sous agitation durant 2h, avant d'être extrait par 3 fois 500 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies et lavées avec une fois 100 ml de solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Une huile brune est obtenue, puis purifiée sur colonne silice 60G à l'aide d'un gradient d'éluant AcOEt / Hexane 1/4, 3/7, 1/1 enfin 3/2. On recueille 8 g de 7-méthoxyphtalide 20a (43 %) (litt.= 40%)[72) et 3,1g (20 %) (litt.= 50 %)[72] de 3-methoxy benzylalcool. C9H8O3 (164.16). M.p. 1060C (103-105°C)[72'73) (aceton-hexane). Rf (AcOEt-Hexane 1/1, UV) 0.23. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 4.01 (s, Me(8)); 5.24 (s, 2 H-C(3)); 6.93 (d, J = 8.4, H-C(6)); 7.01 (d, J= 7.6, H-C(4)); 7.62 (dd, J= 7.6, 8.4, H-C(5)). Synthèse du 5,7-dimethoxy-isobenzofuran-l(3H)-one (5,7-dimethoxyphtalide/n\ MeO' Dans un tricol de 1 1, muni d'un système d'agitation magnétique et d'un réfrigérant, sont solubilisés 12 g (0,072 mol) de 3,5-dimethoxybenzyalcool dans 500 ml de tétrachlorure de carbone. Puis, 12,9 g (0,072 mol) de N-Bromosuccinimide sont ajoutés à l'aide d'une spatule par petites portions en 5 minutes. Le milieu réactionnel est chauffé à 70 0C durant 40 minutes. Lorsque le chauffage est terminé, le milieu réactionnel est filtré puis dilué avec 200 ml d'éther diéthylique. La phase organique est lavée avec 300 ml d'eau distillée puis 300 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées sous pression réduite pour donner 15,4 g d'un solide blanc. Le produit obtenu est recristallisé dans un mélange acétone-hexane. On recueille après filtration et séchage sur trompe à huile 14,2 g (81 %) de 2-bromo- 3,5-dimethoxybenzylalcool. Dans un tricol de 1 l placé sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, d'un réfrigérant surmonté d'un bulleur, d'une ampoule à brome et d'un système d'introduction de gaz, sont dissous 14,2 g de 2-bromo-3,5-dimethoxybenzylalcool (0,057 mol) dans 550 ml de THF sec. La solution est refroidie à -6O0C à l'aide d'un bain acétone-azote liquide. Puis, 103 6 - Partie expérimentale. 104 ml (0,166 mol) de butyllithium à 1,6 M dans l'hexane sont transférés via une canule dans l'ampoule à brome. Le butyllithium est ajouté goutte à goutte en 30 minutes dans le milieu réactionnel. La solution est agitée 30 minutes à -600C puis on laisse buller durant 2h dans le milieu réactionnel du dioxyde de carbone séché sur un système silicagel-chlorure de calcium. Le milieu réactionnel est hydrolyse lentement avec 300 ml d'acide chlorhydrique 2,5M puis extrait avec 3 fois 200 ml d'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies et lavées avec une fois 100 ml de solution de saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Une huile brune est obtenue puis purifiée sur colonne silice 60G à l'aide d'un gradient d'éluant AcOEt / Hexane l/l puis AcOEt pur. On recueille 4,1 g (38 %) (litt. = 74 %y73ì de 5,7-diméthoxyphtalide et 2,5g (21 %) (litt. = 8 %)[73) de 3,5-dimethoxybenzyl alcool. C9HnO3Br (247.09). M.p. 95-96°C (aceton-hexane 1/I)-1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 3.81 (s, 3 H); 3.86 (s, 3 H); 4.72 (s, 2 H-C(3)); 6.42 (d, J = 2.6, 1 H); 6.68 {d, J= 2.6, 1 H). C10H10O4 (194.19). M.p. 147°C (151-152°C) (aceton-hexane 1/1). Rf (AcOEt-Hexane 1/1, UV) 0.21. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 3.89 (s, 3 H); 3.95 (s, 3 H); 5.16 (s, 2 H-C(3)); 6.42 (d, J = 1.8, 1 H); 6.48 (rf, J= 1.8, IH). Synthèse du 7-benzyloxy-isobenzofuran-l(3H)-one (7-Benzyloxyphtalide) (21). 21 Dans un monocol de 250 ml muni d'un système d'agitation magnétique, d'une ampoule à brome et placé sous atmosphère d'argon, sont dissous, 6 g de 7-hydroxy phtalide 20a (0,04 mol) et 16,6 g de K2CO3 (0,12 mol) dans 100 ml de DMF sec. Puis, 9,5 ml (0,08 mol) de bromure de benzyle sont ajoutés goutte à goutte au milieu réactionnel. La réaction est suivie par CCM à l'aide d'un éluant AcOEt / hexane 3/7. Lorsque la réaction est terminée, le milieu réactionnel est versé sur 100 g de glace pillée. Il se forme alors un précipité, que l'on dissout dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée puis on extrait à nouveau la phase aqueuse avec encore 2 fois 100 ml d'AcOEt. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une fois 100 ml de solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Une huile jaune pâle est obtenue puis purifiée sur colonne silice 60G à l'aide d'un gradient d'éluant AcOEt / Hexane 2/8 puis 3/7. On recueille 6,2 g (65 %) de 7-benzyloxyphtalide 21. Ci5H12O3 (240.26). White solid. M.p. 1090C (AcOEt-hexane). IR (KBr) : 1764^, 1746«, 1616w, 1604am, 1498.J, 14895,14545. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 5.25 (s, 2 H-C(3)); 5.35 (s, 2 H-C(8)); 6.93 (d, J = 8.3, H-C(6)); 7.01 (dd, J = 0.6, 7.5, H-C(4)); 7.32 (m, 1 H); 7,39 (m, 2 H); 7,53 (m, 3 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : 69.07 C(3); 70.80 C(8); 112.93 C(6); 114.35; 114.39 C(4); 127.13; 128.37; 129.10; 136.44; 136.53; 149.82; 158.12 C(7); 169.23 C(I). MS (ESI(+)) : ms 263 [M+Na]+, ms 258 [M+H20]+, ms-ms (258) 241 [M+H]+. Anal. cale. C 74.99, H 5.03 ; found : C 74.92, H 4.96. 104 6 - Partie expérimentale. Synthèse de l'acrylate de benzyle CO2Bn Dans un ballon de 1 1, muni d'un système d'agitation magnétique et surmonté d'une ampoule à brome, sont dissous, 25,9 ml (0,25 mol) d'alcool benzylique et 34,8 ml (0,25 mol) de triéthylamine dans 250 ml de dichlorométhane. La solution est refroidie à 00C, puis 20,3 ml (0,25 mol) de chlorure d'acryloyle sont ajoutés goutte à goutte à la solution. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante durant 30 minutes, puis versé sur 200 ml de mélange eau-glace. La phase organique est séparée puis la phase aqueuse est extraite avec encore 2 fois 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 3 fois 100 ml d'eau distillée puis séchées sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Un liquide jaune pâle est obtenu puis purifié par distillation sous pression réduite (92-96 0C / 6 mm Hg) en présence d'une petite quantité de monométhyl hydroquinone éther. On recueille 26,7 g (66 %) d'un liquide incolore développant une forte odeur fongique. Ci0H10O2 (162.19). Colourless liquid. B.p. 92-960C /6 Torr. (200 MHz, CDCl3): 5.19 (s, 2 H-C(4)); 5.83 (dd, J= 1.4, 10.2, H-C(3)); 6.15 (dd,J= 10.2, 17.2, H-C(2)); 6.44 (dd, J= 1.4, 17.2, H-C(3)); 7.35 (m, 5H). ProcMure.&éjié^ Dans un bicol purgé préalablement à l'argon, muni d'un système d'agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, est dissous, à température ambiante, 1 équivalent de phtalide dans du THF sec. Le milieu réactionnel est placé à -40 0C dans un Dewar, à l'aide d'un bain acétone-azote liquide. 2 équivalents de solution commerciale de LDA ( C = 2 M dans THF / Hexane/ Ethylbenzene ) sont ajoutés goutte à goutte à la solution. La solution se colore fortement en présence du 4-benzyloxyphtalide et de manière moins intense pour les dérivés substitués en position 5 et/ou 7. Après 5 minutes, une solution de 1,3 équivalent d'acrylate d'alkyle dilué au 1/20° dans le THF sec est ajoutée goutte à goutte au milieu réactionnel, à l'aide d'une seringue. Après ajout, on laisse revenir la température de la solution à -1O0C (environ lh30). Le milieu réactionnel est hydrolyse avec de l'acide chlorhydrique dilué ou de l'eau distillée, puis extrait avec de 1'AcOEt. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis évaporées sous pression réduite en présence de silice 60 G pour Chromatographie colonne. L'huile de couleur brune obtenue, est alors purifiée sur silice 60 G à l'aide d'un éluant AcOEt / Hexane (1/1). On recueille une huile jaunâtre semi-solide que l'on sèche sur trompe à huile. Synthèse du 4-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2-carboxylate de méthyle (24). 9 % 82 % 9 % 24 La réaction est réalisée en suivant la procédure ci-dessus dans un tricol de 100 ml contenant 200 mg de phtalide commercial (1,49.103 mol) dissous dans 40 ml de THF sec. La réaction est effectuée en présence de 1,49 ml de LDA commercial (C = 2 M) (1,49.10"3 mol), 200 ul d'acrylate de méthyle (2,24.10"3 mol) dissous dans 4,7 ml de THF sec. L'hydrolyse est effectuée à 00C avec 15 ml 105 6 - Partie expérimentale. de solution d'acide chlorhydrique 2M puis le milieu réactionnel est extrait par 3 fois 25 ml d'AcOEt. Lavage des phases organiques avec 2 fois 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Purification : colonne silice 60 G avec éluant AcOEt / Hexane (1/1). On recueille 126 mg (38 %) (litt. = 37 %)I68] d'une huile jaunâtre semi-solide. Synthèse du 4-hydroxy-8-methoxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2-carboxylate de méthyle (25a). 23 % 48 % 29 % 25a La réaction est réalisée en suivant la procédure ci-dessus dans un tricol de 100 ml contenant 300 mg de 7-methoxy phtalide 20a (1,83.10" mol) dissous dans 40 ml de THF sec. La réaction est effectuée en présence de 1,83 ml de LDA commercial (C = 2 M) (1,83.10'3 mol), 215 ni d'acrylate de méthyle (2,38.10'3 mol) dissous dans 4,3 ml de THF sec. L'hydrolyse est effectuée à 00C avec 15 ml de solution d'acide chlorhydrique 2 M puis le milieu réactionnel est extrait par 3 fois 20 ml d'AcOEt. Lavage des phases organiques avec 2 fois 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Purification : colonne silice 60 G avec éluant AcOEt / Hexane (1/1). On recueille 263 mg (57 %) d'une huile jaunâtre semi-solide 25a. CuHhO5 (250.25). pale yellow oil. Rf (AcOEt-Hexane l/l, UV) 0.21. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): Cis : 2.49-2.60 (m, 2 H-C(3)); 3.69 (m, H-C(2)); 4.93 (dd, J= 4.7, 8.2, H-C(4)); 6.93-7.02 (m, H-C(7)); 7.26 (d, J = 7.7, H-C(5)); 7,57 (t,J = 8.3, H-C(6)). Enol : 2.75 {d, J= 6.0, 2 H-C(3)); 4.75 (/, J = 6.0, H-C(4)); 6.93-7.02 (m, H-C(7)); 7.11 (d, J = 7.5, H-C(5)); 7.43 (t, J= 8.3, H-C(6)); 13.08 (s, OH). Trans : 2.45 (dt, J = 4.9, 13.5, H-C(3)); 2.64 (ddd, J = 3.4, 10.7, 13.5, H-C(3)); 4.09 (dd, J= 5.1, 10.7, H-C(2)); 5.04 (dd, J = 3.4, 5.1, H-C(4)); 6.93-7.02 (m, H-C(7)); 7.06 (d, J = 7.6, H-C (5)); 7,55 (t,J= 7.7, H-C(6)). Cis, Enol, Trans : 3.79 (s, 3 H); 3.80 (s, 6 H); 3.84 (s, 3 H); 3.92 (s, 3 H); 3.94 (s, 3 H). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): Enol : 2.61 (dd, J= 8.2, 15.5, H-C(3)); 2.69 (dd, J= 5.1, 15.5, H-C(3)); 4.64 (dd, J = 5.1, 8.2, H-C(4)); 7.06-7.14 (m, H-C(5), H-C(7)); 7.45 (dd, 7= 7.6, 8.4, H-C(6)). Trans: 2.39 (dt, J = 5.1, 13.6, H-C(3)); 2.55 (ddd, J = 3.3, 10.6, 13.6, H-C(3));4.02 (dd, J= 5.1, 10.6, H-C(2)); 4.94 (dd, J = 3.3, 5.0, H-C(4)); 6.06-7.14 (m, H-C(5), H-C(7)); 7.62 (dd, J= 7.6, 8.5, H-C(6)). Cis, Enol, Trans : 3.76 (s, 3 H); 3.78 (s, 6 H); 3.84 (s, 3 H); 3.88 (s, 3 H); 3.89 (s, 3 H). MS (ES1(+)) : ms 273 [M+Na]+. Anal. cale. C 62.39, H 5.64 ; found : C 62.41, H 5.85. 106 6 - Partie expérimentale. Synthèse du 4-hydroxy-8-methoxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2-carboxylate de benzyle (25b). OH OH OH 24 % 43 % 33 % 25b La réaction est réalisée en suivant la procédure ci-dessus dans un tricol de 250 ml contenant 600 mg de 7-methoxy phtalide 20a (3,66.10 mol) dissous dans 80 ml de THF sec. La réaction est effectuée en présence de 3,66 ml de LDA commercial (C = 2 M) (3,66.10"3 mol), 770 mg d'acrylate de benzyle (4,76.10"3 mol) dissous dans 15 ml de THF sec. L'hydrolyse est effectuée à 00C avec 25 ml de solution d'acide chlorhydrique 0,5 M puis le milieu réactionnel est extrait par 3 fois 20 ml d'AcOEt. Lavage des phases organiques avec 3 fois 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Purification : colonne silice 60 G avec éluant AcOEt / Hexane (1/1). On recueille 707 mg (60 %) d'une huile jaunâtre semi-solide 25b. Ci9Hi8O5 (326.35). pale yellow oil. Rf (AcOEt-Hexane 1/1, UV) 0.32. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): Cis : 2.30-2.70 (m, 2 H-C(3)); 3.69 (dd, J= 5.4, 10.0, H-C(2)); 4.89 (dd,J= 4.8, 8.6, H-C(4)); 6.89-7.64 (m, 8 H). Enol : 2.77 (m, 2 H-C(3)); 4.72 (t, J = 6.0, H-C(4)); 6.89-7.64 {m, 8H); 13.09 (s, OH). Trans : 2.30-2.70 (m, 2 H-C(3)); 4.10 (m, H-C(2)); 5.00 (dd,J= 3.5, 4.9, H-C(4)); 6.89-7.64 (m, 8 H). Cis, Enol, Trans : 3.89 (s, 3 H); 3.90 (s, 3 H); 3.93 (s, 3 H); 5.22 (s, 2 H); 5.23 (s, 2 H); 5.27 (s, 2 H). MS (ESI(+)) : ms 327 [M+H]+. Synthèse du 8-benzyloxy-4-hydroxy-l-oxo-I,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2-carboxylate de benzyle (25c).. OH OH OH 26 % 36 % 38 % 25c La réaction est réalisée en suivant la procédure ci-dessus dans un tricol de 500 ml contenant 2 g de 7-benzyloxy phtalide 21 (8,33.10"3 mol) dissous dans 375 ml de THF sec. La réaction est effectuée en présence de 8,33 ml de LDA commercial (C = 2 M) (8,33.10"3 mol), 1,735 g d'acrylate de benzyle (1,07.10'2 mol) dissous dans 35 ml de THF sec. L'hydrolyse est effectuée à -100C avec 100 ml de solution d'acide chlorhydrique 1 M puis ajout de 100 ml d'eau distillée. Le milieu réactionnel est extrait par 3 fois 150 ml d'AcOEt. Lavage des phases organiques avec 1 fois 100 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Purification : colonne silice 60 G avec éluant AcOEt / Hexane (1/1). On recueille 1,13 g (41 %) d'une huile jaunâtre semi-solide 25c. 107 6 - Partie expérimentale. C2SH22O5 (402.45). pale yellow oil. Rf (AcOEt-Hexane 1/1, UV) 0.39. IR (KBr) : 34265, 1739s, 1680m, I6OO5, 12715. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): Cis : 2.44-2.71 (m, 2 H-C(3)); 3.73 (dd, J= 5.5, 9.4, H-C(2)); 4.90-5.48 (m, 5H); 6.79-7.66 (m, 13H). Enol :2.80 (m, 2 H-C(3)); 4.73 (t, J = 6.6, H-C(4)); 4.90-5.48 (m, 5H); 6.79-7.66 (m, 13H); 13.03 (5, OH). Trans : 2.30-2.71 (m, H-C(3)); 4.15 (dd, J = 5.1, 10.5, H-C(2)); 4.90-5.48 (m, 5H); 6.79-7.66 (m, 13H). MS (ESI(+)) : ms425 [M+Na]+. Synthèse du 4-hydroxy-6,8-dimethoxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2-carboxylate de méthyle (26). 39 % 19 % 42 % 26 La réaction est réalisée en suivant la procédure ci-dessus dans un tricol de 100 ml contenant 200 mg de 5,7-dimethoxy phtalide (1,03.10"3 mol) dissous dans 40 ml de THF sec. La réaction est effectuée en présence de 1,03 ml de LDA commercial (C = 2 M) (1,03.10"3 mol), 139 ul d'acrylate de méthyle (1,55.10'3 mol) dissous dans 2,8 ml de THF sec. L'hydrolyse est effectuée à O0C avec 20 ml solution d'acide chlorhydrique 2 M. Le milieu réactionnel est extrait par 3 fois 25 ml d'AcOEt. Lavage des phases organiques avec 1 fois 20 ml de solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée (pH=9), 1 fois 15 ml d'eau distillée, 2 fois 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium (pH =7). Purification : colonne silice 60 G avec éluant AcOEt / Hexane (1/1). On recueille 243 mg (84 %) d'une huile jaunâtre semi-solide 26. C14H16O6 (280.28). pale yellow oil. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3, COSY): Cis : 2.25-2.68 (m, 2 H-C(3)); 3.60-3.90 (m, H-C(2), Me(11), Me(12)); 4.84 (dd, J = 5.3, 8.8, H-C(4)); 6.30 (m, H-C(5)); 6.78 (d, J= 2.6, H-C(7)). Enol : 2.25-2.68 (m, 2 H-C(3)); 3.60-3.90 (m, Me(Il), Me(12)); 4.64 (dd, J= 5.5, 8.4, H-C(4)); 6.40 (m, H-C(5)); 6.65 (d, J= 2.5, H-C(7)); 13.04 (s, OH). Trans : 2.25-2.68 (m, 2 H-C(3)); 3.60-3.90 (m, H-C(2), Me(11), Me(12)); 4.97 (dd,J= 3.4, 5.7, H-C(4)); 6.30 (m, H-C(5)); 6.56 (d, J= 2.6, H-C(7)). MS-EI : 280 (45.9, M+*), 263 (20.2, [M-OH]+*), 194 (100), 77 (54.0). Synthèse du 9-Hydroxy-6-methoxy-ll-oxa-tricyclo[7.2.1.02,7]dodeca-2,4,6~triene-8,10-dione (36). Dans un Bicol de 50 ml purgé préalablement à l'argon, muni d'un système d'agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, sont dissous, à température ambiante 146 mg de naphtalènone 25a (5,84.10"4 mol) dans 30 ml de THF sec. Le milieu réactionnel est descendu à -65 °C dans un Dewar, à l'aide d'un bain acétone - azote liquide. Puis, 2,4 ml de solution commerciale de KHMDS ( C = 0,5 M dans toluène ) (1,23.10'3 mol) est ajoutée au milieu réactionnel. La solution devient orange. Après 20 minutes entre -65°C et -6O0C, une solution de 200 mg de (+)-(camphorsulfonyl)oxaziridine 28a (8,76.10"4 mol) diluée dans 10 ml de THF sec est ajoutée goutte 108 6 - Partie expérimentale. à goutte à l'aide d'une seringue dans le milieu réactionnel. La température de la solution est ramenée à -35°C, puis à nouveau redescendue à -65°C durant 6h. . L'hydrolyse est effectuée à O0C avec 20 ml solution d'acide chlorhydrique 2 M. Le milieu réactionnel est extrait 3 fois avec 20 ml AcOEt puis les phases organiques sont réunies et lavées 3 fois avec 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis évaporée sous pression réduite en présence de silice 60 G pour Chromatographie colonne. La réaction est purifiée sur silice 60 G à l'aide d'un éluant AcOEt / Hexane (1/1). On recueille 38 mg (28 %) de solide blanc 36 que l'on sèche sur trompe à huile. Ci2H10O5 (234.21). White solid. Rf (AcOEt-Hexane 1/1, UV) 0.20. IR (KBr) : 3415m, 1783s, 16865, 16005, 1578m, 1476s. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 2.79 (d, J = 11.4, H-C(12)); 3.21 (dd, J = 5.6, 11.4, H-C(12)); 4.01 (s, Me(B)); 5.57 (d,J = 5.6, H-C(I)); 7.06 (dd, J = 0.8, 7.4, H-C(3)); 7.15 (dd, J = 0.7, 8.7, H-C(5)); 7.66 (dd, J = IA, 8.7, H-C(4)). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR): 46.24 C(12); 56.82 C(13); 76.91 C(I); 82.16 C(9); 114.88 C(5); 115.43 C(7); 119.87 C(3); 137.91 C(4); 144.06 C(2); 162.32 C(6); 172.47 C(IO); 188.43 C(8). MS (ESI(+)) : ms 235 [M+H]+. Synthèse du l-hydroxy-8-methoxy-naphtalène-2-carboxylate de méthyle (37). OMe OH 37 Dans un Bicol de 100 ml purgé préalablement à l'argon, muni d'un système d'agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, sont dissous, à température ambiante, 300 mg de 7-methoxyphtalide 20a (1,82.10"3 mol) dans 40 ml de THF sec. Le milieu réactionnel est placé à -40 0C dans un Dewar, à l'aide d'un bain acétone - azote liquide. Puis, 1,82 ml (3,64.10"3 mol) de solution commerciale de LDA ( C = 2 M dans THF / Hexane/ Ethylbenzene) est ajouté goutte à goutte à l'aide d'une seringue dans le milieu réactionnel. Après 5 minutes, 213 ul d'acrylate de méthyle (2,37.10'3 mol) dilué dans 4,3 ml de THF sec sont ajoutés lentement à l'aide d'une seringue. La température de la solution est ramenée à O0C (environ lh30) puis 124 (il d'iodométhane (2,00.10"3 mol) sont ajoutés goutte à goutte au milieu réactionnel. La réaction est laissée sous agitation à température ambiante durant 24 h, et son avancement est suivie par CCM. La réaction est hydrolysée avec 20 ml de solution d'acide chlorhydrique 2M au bout de 6Oh, puis, extraite par 3 fois 20 ml d'AcOEt. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées. L'étude de la CCM ne montre pas de modifications apparentes par rapport aux produits 25a-c connus. La solution organique est évaporée sous pression réduite en présence de silice 60 G pour Chromatographie colonne. La silice devient noire après evaporation. La réaction est alors purifiée sur silice 60 G à l'aide d'un gradient d'éluant AcOEt / Hexane (3/7) puis (1/1). On recueille 128 mg (30 %) d'un solide blanc 37 dont le dépôt sur plaque CCM de silice 60 F254 donne un spot rond fortement visible à 366 nm. Ci3H12O4 (232.24). White solid. M.p. 134-135°C (Hexane-AcOEt). IR(KBr): 1654s, 1631s, 1603s, 1579s, 1285s. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 4.00 (s, Me(Il)); 4.05 (s, Me(IO)); 6.89 (dd, J= 0.8, 7.9, H-C(7)); 7.22 (dd, J= 0.4, 8.8, H-C(4)); 7.34 (dd,J= 0.8, 8.2, H-C(5)); 7,49 (t, J= 8.0, H-C(6)); 7,79 (d, J = 8.8, H-C(3)); 12.55 (s, OH). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : 52.72 C(Il); 56.67 C(IO); 106.62 C(7); 106.97 C(8a); 116.41 C(2); 119.03 C(4); 120.99 C(5); 125.93 C(3); 130.15 C(6)); 140.39 C(4a); 159.23; 162.66; 171.63 C(9). MS (ESI(-)) : ms 231 [M-H]", ms-ms (231) 216 [M-Me]", ms-ms-ms (216) 158 [M-H-Me-C3H6O]", ms-ms-ms-ms (158) 130 [M-H-Me-C3H6O- CO]". Anal. cale. C 67.23, H 5.21 ; found : C 67.16, H 5.16. 109 6 - Partie expérimentale. Procédure générale.dej)jpt.eçtion au .TBDMSCl..:. Dans un monocol, muni d'un système d'agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, est dissous à température ambiante 1 équivalent de naphtalènone dans du DMF sec. Puis, 2 équivalents d'imidazole sont ajoutés à la spatule. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation durant 5 min. puis 2 équivalents de TBDMSCl sont additionnés. La réaction est mise sous agitation toute la nuit puis hydrolysée à 00C dans un mélange glace-acide chlorhydrique 2M. Le milieu réactionnel est extrait avec du diéthyle éther puis les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis évaporées sous pression réduite en présence de silice 60 G pour Chromatographie colonne. La réaction est purifiée sur silice 60 G à l'aide d'un éluant AcOEt / Hexane (1/4). On recueille une huile incolore qui se solidifie très lentement et que l'on sèche sur trompe à huile. Synthèse du 4-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-8-methoxy-l-oxo-l, 2,3,4-tetrahydronaphtalène-2- carboxylate de méthyle (38a). OTBDMS OTBDMS OTBDMS 20 % 41 % 39 % 38a La réaction est réalisée en suivant la procédure ci-dessus dans un monocol de 50 ml contenant 218 mg de naphtalènone 25a (8,72.10"4 mol) dissous dans 15 ml de DMF sec. Puis, 118 mg d'imidazole (1,74.10'3 mol) et 262 mg TBDMSCl (1,74.10"3 mol) sont ajoutés à la spatule dans le milieu réactionnel. L'hydrolyse est effectuée à 00C avec 15 ml de solution glacée d'acide chlorhydrique 2M. Extraction par 3 fois 20 ml de diéthyle éther puis lavage des phases organiques avec 2 fois 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Purification : colonne silice 60 G avec éluant AcOEt / Hexane (1/4). On recueille 138 mg (44 %) d'une huile incolore 38a qui se solidifie très lentement. C19H28O5Si (364.52). Colourless oil. Rf (AcOEt-Hexane 1/4, UV) 0.29. IR (film) : 1764s, 1686s, 1645s, 1595s. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): Cis : 2.34-2.56 (m, 2 H-C(3)); 3.62 (dd, J = 6.9, 10.9, H-C(2)); 4.90 (t,J=1.5, H-C(4)); 6.96 (d, J = 8.2, H-C(7)); 7.21 (d, J= 7.9, H-C(5)); 7.53 (t, J= 8.2, H-C(6)). Enol : 2.34-2.56 (m, H-C(3)); 2.71 {dd, J = 5.6, 14.8, H-C(3)); 4.75 (dd, J= 5.6, 12.2, H-C(4)); 6.93 (d, J= 8.5, IH); 6.96 (d, J= 8.2, IH); 7.42 (t, J= 8.1, H-C(6)); 13.05 (s, OH). Trans : 2.34-2.56 (m, 2 H-C(3)); 4.02 (dd, J= 5.5, 9.6, H-C(2)); 4.99 (dd, J= 2.9, 5.7, H-C(4)); 6.93 (d, J = 8.5, H-C(7)); 7.15 (d,J=7.6, H-C(5)); 7.51 (t, J = 7.9, H-C(6)). Os. Enol, Trans : 0.05 (s, 3 H); 0.11 (s, 3 H); 0.14 (s, 3 H); 0.17 (s, 3 H); 0.20 (s, 3 H); 0.22 (s, 3 H); 0.88 (s, 9 H); 0.98 (s, 9 H); 0.99 (s, 9 H); 3.78 (s, 3 H); 3.80 (s, 3 H); 3.84 (s, 3 H); 3.918 (s, 3 H); 3.922 (s, 3 H); 3.925 (s, 3 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR): Cis: 36.19 C(3); 54.88 C(2); 68.64 C(4); 111.50 C(7); 118.16 C(5). Enol: 30.60 C(3); 69.63 C(4); 95.10 C(2); 112.04; 119.86; 132.56 C(6); 167.00 C(I). Trans : 35.10 C(3); 51.68 C(2); 67.81 C(4); 112.32 C(7); 117.40 C(5). Cis, Trans : 135.38; 135.32; 191.30 C(I); 191.91 C(I). Cis, Enol, Trans: -4.49; -4.40; -4.20; -4.10; -3.82; -3.17; 18.44; 18.58; 18.65; 26.11; 26.24; 26.27; 52.17 C(IO); 52.79 C(IO); 56.49 C(Il); 56.52 C(Il); 56.78 C(Il); 117.52; 120.08; 128.63; 145.94 C(4a); 147.54 C(4a); 149.53 C(4a); 158.54 C(8); 160.67 C(8); 160.73 C(8); 170.64 C(9); 171.58 C(9); 173.63 C(9). MS (ESI(+)) : ms 387 [MfNa]+. Anal. cale. C 62.61, H 7.74 ; found : C 62.63, H 7.75. UO 6 - Partie expérimentale. Synthèse du 4-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-8-methoxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2- carboxylate de benzyle (38b). OTBDMS OTBDMS OTBDMS 0% 100% 0% 38b La réaction est réalisée en suivant la procédure ci-dessus dans un monocol de 50 ml contenant 940 mg de naphtalènone 25b (2,88.10"3 mol) dissous dans 20 ml de DMF sec. Puis, 393 mg d'imidazole (5,76.10"3 mol) et 868 mg de TBDMSCl (5,76.10"3 mol) sont ajoutés à la spatule dans le milieu réactionnel. L'hydrolyse est effectuée à 00C avec 15 ml de solution glacée d'acide chlorhydrique 2M. Extraction par 3 fois 25 ml de diéthyle éther puis lavage des phases organiques avec 2 fois 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Purification : colonne silice 60 G avec éluant AcOEt / Hexane (1/4). On recueille 608 mg (48 %) d'une huile jaune pâle 38b qui se solidifie très lentement. C25H32O5Si (440.62). Pale yellow solid. M.p. 65 0C (hexane). Rf (AcOEt-Hexane 1/4, UV) 0.22. IR (KBr): 1646.*, 1604.*, 1568/n, 1473j, 13965, 1258.*, 1232s, 11835, 1137j. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): Enol : 0.14 (s, 3 H); 0.16 (s, 3 H); 0.98 (s, 9 H); 2.50 (dd,J= 11.9, 14.8, H-C(3)); 2.80 (dd, J= 5.4, 14.8, H-C(3)); 3.94 (s, Me(23)); 4.76 (dd, J = 5.4, 11.9, H-C(4)); 5.28 (d, J= 12.6, H-C(IO)); 5.32 (d, J = 12.6, H-C(IO)); 6.94 (d, J = 8.4, H-C(7)); 7.15 (dt, J = 7.6, 1.0, H-C(5)); 7.40 (m, 6H); 13.00 (s, OH). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : Enol : -4.10; -3.16; 18.67; 26.29; 30.66 C(3); 56.78 C(23); 66.39 C(IO); 69.66 C(4); 95.17 C(2); 112.07 C(7); 117.50 C(5); 128.12; 128.53; 128.96; 132.64; 136.50; 145.46 C(4a); 158.58 C(8); 167.36 C(I); 172.90 C(9). MS (ESI(+)) : ms 463 [M+Na]+, 479 [M+K]+. Synthèse du 8-benzyloxy-4-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2- carboxylate de benzyle (38c)., OTBDMS OTBDMS OTBDMS 19% 60% 21% 38c La réaction est réalisée en suivant la procédure ci-dessus dans un monocol de 50 ml contenant 640 mg de naphtalènone 25c (1,59.10"3 mol) dissous dans 20 ml de DMF sec. Puis, 216 mg d'imidazole (3,18.10"3 mol) et 478 mg de TBDMSCl (3,18.10"3 mol) sont ajoutés à la spatule dans le milieu réactionnel. L'hydrolyse est effectuée à O0C avec 15 ml de solution glacée d'acide chlorhydrique 2M. Extraction par 3 fois 20 ml de diéthyle éther puis lavage des phases organiques avec 2 fois 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Purification : colonne silice 60 G avec éluant AcOEt / Hexane (1/4). On recueille 120 mg (15 %) d'une huile incolore 38c qui se solidifie très lentement. 111 6 - Partie expérimentale. C31H36O5Si (516.72). Pale yellow oil. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): Cis : 2.54 (m, 2 H-C(3)); 3.73 (dd, J =6.1, 6.9, H-C(2)); 4.95 (dd, J = 6.9, 7.5, H-C(4)); 5.17-5.37 (m, 4 H); 6.96-7.59 (m, 13 H). Enol : 0.16 (s, 3 H); 0.19 (s, 3 H); 1.00 (5, 9 H); 2.53 (dd, J = 11.9, 14.7, H-C(3)); 2.84 (dd, J= 5.5, 14.7, H-C(3)); 4.80 (dd,J= 5.5, 11.9, H-C(4)); 5.17-5.37 (m, 4 H); 6.96-7.59 (m, 13 H); 12.98 (s, OH). Trans : 2.41 (dt, J = 6.2, 13.5, H-C(3)); 2.56 (ddd, J = 3.1, 4.2, 13.5, H-C(3)); 4.10 (dd, J= 5.6, 9.0, H-C(2)); 5.01 (dd, J= 3.1, 6.2, H-C(4)); 5.17-5.37 (m, 4 H); 6.96-7.59 (m, 13 H). Cis, Trans : 0.05 (s, 3 H); 0.22 (s, 6 H); 0.24 (s, 3 H); 0.91 (s, 9 H); 1.02 (s, 9 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : Cis : 36.30 C(3); 55.11 C(2); 68.64 C(4); Enol : -4.44; -4.12; 18.70; 26.32; 30.73 C(3); 67.71 C(4); 95.13 C(2); 167.12 C(I). Trans : 35.23 C(3); 52.13 C(2); 69.71 C(4). Cis, Trans : 191.29 C(I); 191.75 C(I). Cis, Enol, Trans: -4.38; -4.22; -4.17; -3.77; 18.48; 18.62; 26.16; 26.28; 66.40; 66.75; 67.35; 67.42; 70.98; 71.63; 113.44; 114.12; 1114.23; 117.94; 118.40; 118.51; 120.07; 120.60; 120.86; 126.21 to 137.38 (m) ; 146.02 C(4a); 147.68 C(4a); 149.49 C(4a); 157.63 C(8); 159.45 C(8); 159.48 C(8); 170.11 C(9); 171.01 C(9); 172.93 C(9). ProcédureL£é.n.éra}.e.deprpt.eçtipn.auDHP.: Dans un monocol, muni d'un système d'agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, est dissous, à température ambiante, 1 équivalent de naphtalènone dans du CH2Ch sec. Une quantité catalytique d'acide camphosulfonique (CSA) est ajouté à la spatule. Puis, 3 équivalents de dihydropyranne (DHP) fraîchement distillé sont additionnés goutte à goutte à l'aide d'une seringue. Le milieu réactionnel est laissée sous agitation durant 1 à 3 heures. L'avancement de la réaction est suivi par CCM. La réaction est hydrolysée avec de l'eau distillée puis est extraite avec de l'acétate d'éthyle ou du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis évaporées sous pression réduite en présence de silice 60 G pour Chromatographie colonne. La réaction est purifiée sur silice 60 G à l'aide d'un éluant AcOEt / Hexane . On recueille une huile incolore à jaune pâle. Synthèse du 8-methoxy-l~oxo-4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-l,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2- carboxylate de méthyle (39a). OTHP OTHP OTHP 39a La réaction est réalisée en suivant la procédure ci-dessus dans un monocol de 25 ml contenant 168 mg de naphtalènone 25a (6,72.10"4 mol) dissous dans 8 ml de CH2Cl2 sec en présence d'une quantité catalytique de CSA. Puis, 183 ul de DHP (2,02.10'3 mol) sont ajoutés à l'aide d'une seringue au milieu réactionnel. La réaction est laissée sous agitation 3 h. L'hydrolyse est effectuée à température ambiante avec 10 ml d'eau distillée. La phase organique est séparée puis la phase aqueuse est extraite à nouveau par 3 fois 15 ml d'AcOEt. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 2 fois 10 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Purification : colonne silice 60 G avec éluant AcOEt / Hexane (1/4). On recueille 171 mg (76 %) d'une huile incolore 39a. Cj8H22O6 (334.37). Colourless oil. Rf (AcOEt-Hexane 1/4, UV) 0.18. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 1.49-1.91 (m, 36 H); 2.48-2.68 (m, 9 H); 2.74 (m,\ H); 2.75 (dd, J= 5.0, 15.8, 1 H); 2.83 (dd, J= 7.0, 15.8, 1 H); 3.41 (m, 1 H); 3.57 (m, 4 H); 3.77-3.94 (m, 36 H); 3.95 (m, 1 H); 4.04 (dd,J= 7.0, 9.7, 1 H); 4.13 (dd, J= 6.1, 8.3,1 H); 4.53 (/,J= 3.9, 1 H); 4.59 (/,J= 2.8,1 H); 4.61 (/,J= 3.1,1 H); 4.70 (dd, J =5.0, 6.7, 1 H); 4.81 (dd, J= 5.1, 9.9, 1 H); 4.84-4.98 (m, 2 H); 5.01 (dd, J= 4.0, 8.8, 1 H); 6.95-7.03 (m); 7.07-7.10 (m); 7.27 (m); 7.33-7.45 (m); 7.45-7.58 (m); 13.03 (s, OH); 13.04 (s, OH). MS (ESI(+)) : ms 357 [M+Naf. 112 6 - Partie expérimentale. Synthèse du 8-methoxy-l-oxo-4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-l,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2- carboxylate de benzyle (39b).. ^vCO2Bn OTHP OTHP OTHP 39b La réaction est réalisée en suivant la procédure ci-dessus dans un monocol de 25 ml contenant 175 mg de naphtalènone 25b (5,37.1(T* mol) dissous dans 5 ml de CH2Cl2 sec en présence d'une quantité catalytique de CSA. Puis, 145 ul de DHP (1,61.10"3 mol) sont ajoutés à l'aide d'une seringue au milieu réactionnel. La réaction est laissée sous agitation durant lh30. L'hydrolyse est effectuée à température ambiante avec 5 ml d'eau distillée. La phase organique est séparée puis la phase aqueuse est extraite à nouveau par 3 fois 5 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 1 fois 5 ml d'eau distillée et 2 fois 5 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Purification : colonne silice 60 G avec éluant AcOEt / Hexane (3/7). On recueille 136 mg (62 %) d'une huile incolore 39b. C24H26O6 (410.47). Colourless oil. Rf (AcOEt-Hexane 3/7, UV) 0.35. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 1.40-1.90 (m, 36 H); 2.45-2.74 (m, 9 H); 2.77 (m, 2 H); 2.90 (dd, J = 6.8, 15.9, 1 H); 3.40-3.61 (m); 3.65 (dd, J =4.9, 11.3, 1 H); 3.70 (dd,J = 5.8, 10.0, 1 H); 3.75-4.00 (m); 3.92-3.94 (m, 18 H); 4.08 (dd, J = 6.6, 1 H); 4.17 (dd,J=6A, 11.2, 1 H); 4.52 (t, 7=3.9, 1 H); 4.60 (dd, J= 3.1, 4.4, 1 H); 4.71 (dd, J = 4.8,6.7, 1 H); 4.81 (dd, J= 5.1,9.6, 1 H); 4.84-4.90 (m); 4.91 ¢,/=3.3, I H); 4.94 (m); 5.02 (dd, J =4.2, 9.4, 1 H); 5.23-5.35 (m, 12 H); 6.95-7.11 (m); 7.31-7.58 (m); 13.03 (s, OH); 13.05 (s, OH). MS (ESI(+)) : ms 433 [M+Na]+. Anal. cale. C 70.23 H 6.38 ; found : C 70.27, H 6.58. Synthèse du 8-benzyloxy-l-oxo-4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-l,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2- carboxylate de benzyle (39c). OTHP OTHP ^CO2Bn OTHP 39c La réaction est réalisée en suivant la procédure ci-dessus dans un monocol de 25 ml contenant 371 mg de naphtalènone 25c (9,23.10"4 mol) dissous dans 30 ml de CH2Cl2 sec en présence d'une quantité catalytique de CSA (15 mg). Puis, 250 ni de DHP (2,77.10"3 mol) sont ajoutés à l'aide d'une seringue. La réaction est laissée sous agitation 2h30. L'hydrolyse est effectuée à température ambiante avec 20 ml d'eau distillée. La phase organique est séparée puis la phase aqueuse est extraite à nouveau par 2 fois 20 ml d'AcOEt. Les phases organiques sont réunies, lavées 2 fois 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Purification : colonne silice 60 G avec éluant AcOEt / Hexane (7/3). On recueille 327 mg (73 %) d'une huile incolore 39c. 113 6 - Partie expérimentale. C30H30O6 (486.57). Colourless oil. Rf (AcOEt-Hexane 3/7, UV) 0.30. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 1.46-1.90 (m, 36 H); 2.43-2.76 (m, 10 H); 2.78 (m,2 H); 3.52 (m, 6 H); 3.86 (m, 6 H); 4.52 {t, J= 3.3, 2 H); 4.72 (m, 2 H); 4.96 (/, 7= 2.5, 2 H); 5.20-5.35 (m, 24 H); 6.95-7.14 (m, 6 H); 7.29-7.54 (m, 18 H); 12.96 (s, OH); 12.98 (s, OH). MS (ESI(+)) : ms 510 [M+H+Naf, ms 509 [M+Na]+, ms-ms (509) 401 [M+Na-THPf ms-ms-ms (401) 310 [M+Na-THP-Bn]+. Procédure &é^ Dans un bicol purgé préalablement à l'argon, muni d'un système d'agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, est dissous, à température ambiante, 1 équivalent de naphtalènone dans du THF sec. Le milieu réactionnel est descendu à -78 0C dans un Dewar, à l'aide d'un bain acétone-azote liquide. Puis, 1 équivalent de solution commerciale de KHMDS ( C = 0,5 M dans toluène ) est ajouté goutte à goutte à l'aide d'une seringue. La solution se colore légèrement. Après 5 minutes, une solution de 1,5 équivalent d'oxaziridine dilué dans du THF sec est additionné goutte à goutte à l'aide d'une seringue au milieu réactionnel. La solution est ramenée à -100C (environ IhOO) puis est hydrolysée avec une solution saturée de sulfite de sodium. Le milieu réactionnel est extrait avec de 1'AcOEt puis les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées puis évaporées sous pression réduite en présence de silice 60 G pour Chromatographie colonne. La réaction est purifiée sur silice 60 G à l'aide d'un éluant AcOEt / Hexane (1/4). On recueille un solide jaunâtre ou une huile que l'on sèche sur trompe à huile. Synthèse du (2S*,4R*)-4-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-2-hydroxy-8-methoxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydro- naphtalène-2-carboxylate de méthyle (40c) et du (2R*,4R*)-4-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-2- hydroxy-8-methoxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2-carboxylate de méthyle (4Ot). OTBDMS OTBDMS 40c 4Ot La réaction est réalisée en suivant la procédure ci-dessus dans un bicol de 50 ml contenant 75 mg de naphtalènone 38a (2,06.10^ mol) dissous dans 20 ml de THF sec à -78 0C. On ajoute 412 ul de KHMDS commercial (C = 0,5 M) (2,06.10^ mol), puis 81 mg de /ra«j-(±)-2-(phenylsulfonyl)- 3-phenyloxaziridine 27 (3,09.10"4 mol) solubilisés dans 4 ml de THF sec. L'hydrolyse est effectuée à -100C avec 8 ml de solution saturée de sulfite de sodium. Le milieu réactionnel est extrait par 3 fois 20 ml d'AcOEt. Lavage des phases organiques avec 2 fois 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Purification : colonne silice 60 G avec éluant AcOEt / Hexane (1/4). On recueille 40 mg (51 %) de solide blanc représentant le mélange des deux diastéréoisomères 40c (Rf = 0,12) et 4Ot (Rf = 0,09) majoritaire en 40t (ed=21%). La réaction est réalisée en suivant la procédure ci-dessus dans un bicol de 50 ml contenant 121 mg de naphtalènone 38a (3,32.10"4 mol) dissous dans 20 ml de THF sec à -78 0C. On ajoute 664 ul de KHMDS commercial (C = 0,5 M) (3,32.10"4 mol) puis 114 mg de (+)-(camphorsulfonyl)oxaziridine 28a (4,98.10"4 mol) solubilisés dans 5 ml de THF sec. L'hydrolyse est effectuée à 00C avec 10 ml de solution saturée de sulfite de sodium. Le milieu réactionnel est extrait par 3 fois 20 ml d'AcOEt. Lavage des phases organiques avec 2 fois 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Purification : colonne silice 60 G avec éluant AcOEt / Hexane (1/4). On recueille 72 mg (57%) de solide blanc légèrement jaunâtre 40c (Rf=O, 12) (ed > 98 %). 114 6 - Partie expérimentale. Ci9H28O6Si (40c) (380.52). White Solid. M.p. 119°C (hexane-AcOEt in using (+)-28a). Rf (AcOEt- Hexane 1/4, UV) 0.12. IR (KBr) : 346b, 17435, 16865, 1596s, 14745, 12515. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 0.22 (5, 6 H); 0.97 (s, 9 H); 2.21 (dd, J = 10.3, 12.8, H-C(3)); 2.98 (dd, J = 5.1, 12.8, H-C(3)); 3.71 (s, Me(IO)); 3.94 (s, Me(17)); 4.82 (5, OH); 5.20 (dd, J = 5.1, 10.3, H-C(4)); 6.95 (d, J= 8.4, H-C(7)); 7.18 (d, J = 7.8, H-C(5)); 7.59 (dd, J= 1'.8, 8.4, H-C(6)). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR): -4.39; -3.87; 18.48; 26.19; 43.03 C(3); 53.35 C(IO); 56.61 C(17); 66.72 C(4); 78.27 C(2); 111.39 C(7); 118.22 C(8a); 119.38 C(5); 136.26 C(6); 149.81 C(4a); 160.89 C(8); 170.50 C(9); 192.95 C(I). MS (ESI(+)) : ms 403 [M+Na]+, ms-ms (403) 271 [M+Na-TBDMS-OH]+. Anal. cale. C 59.97, H 7.42 ; found : C 60.14, H 7.49. C19H28O6Si (40t) (380.52). White Solid. M.p. 69°C. Rf (AcOEt-Hexane 1/4, UV) 0.09. IR (KBr) : 3356m, 3013m, 2957m, 29285, 2856m, 17645, 16735, 15965, 1473m. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 0.20 (s, 3 H); 0.22 (s, 3 H); 0.99 (s, 9 H) ; 2.42 (dd,J= 4.5, 13.1, H-C(3)); 2.61 (dd, J = 10.4, 13.1, H-C(3)); 3.79 (s, Me(IO)); 3.92 (s, Me(17)); 5.11 (dd, J= 4.5, 10.4, H-C(4)); 6.94 (d,J= 8.4, H-C(7)); 7.22 (d, J = 7.8, H-C(5)); 7.58 (dd, J = 7.8, 8.4, H-C(6)). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : -4.49; -4.01; 18.61; 26.25; 41.89 C(3); 53.69 C(IO); 56.54 C(17); 65.55 C(4); 78.35 C(2); 111.26C(7); 117.85 C(8a); 118.12 C(5); 136.01 C(6); 149.68 C(4a); 160.92 C(8); 172.68 C(9); 192.42 C(I). MS (ESI(-)) : ms 379 [M-H]-, ms-ms (379) 247 [M+Na-TBDMS-OH]". Synthèse du (2S*,4R*)-4-(tert-butyl-dimethyI-silyloxy)-2-hydroxy-8-methoxy-I-oxo-l,2,3,4-tetrahydro- naphtalène-2-carboxylate de benzyle (41c) et du (2R*,4R*)~4-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-2-hydroxy- 8-methoxy-l-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2-carboxylate de benzyle (4It). /3^ s\s^>™/a OTBDMS OTBDMS 41t 41c La réaction est réalisée en suivant la procédure ci-dessus dans un bicol de 50 ml contenant 100 mg de naphtalènone 38b (2,27.10"1 mol) dissous dans 10 ml de THF sec à -78 0C. On ajoute 454 ul de KHMDS commercial (C = 0,5 M) (2,27.10"4 mol) puis 89 mg de trans-(±)- 2-(phenylsulfonyl)-3-phenyloxaziridine 27 (3,41.10"4 mol) solubilisés dans 4 ml de THF sec. L'hydrolyse est effectuée à -10°C avec 10 ml de solution saturée de sulfite de sodium. Le milieu réactionnel est extrait par 3 fois 20 ml d'AcOEt. Lavage des phases organiques avec 2 fois 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Purification : colonne silice 60 G avec éluant AcOEt / Hexane (3/7). On recueille 66 mg (64 %) de solide blanc représentant le mélange des deux diastéréoisomères 41c et 41t (Rf=0,25) majoritaire en 41t. (ed=27 %). La réaction est réalisée en suivant la procédure ci-dessus dans un bicol de 50 ml contenant 100 mg de naphtalènone 38b (2,27.10^ mol) dissous dans 10 ml de THF sec à -78 0C. On ajoute 454 |il de KHMDS commercial (C = 0,5 M) (2,27.10"4 mol) puis 78 mg de (+)-(camphorsulfonyl)oxaziridine 28a (3,41.10"4 mol) solubilisés dans 5 ml de THF sec. L'hydrolyse est effectuée à -100C avec 10 ml de solution saturée de sulfite de sodium. Le milieu réactionnel est extrait par 3 fois 20 ml d'AcOEt. Lavage des phases organiques avec 2 fois 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Purification : colonne silice 60 G avec éluant AcOEt / Hexane (3/7). On recueille 37 mg (36 %) d'un solide blanc 41c (Rr=0,25) (ed > 98 %). C25H32O6Si (41c) (456.62). White Solid. Rf (AcOEt-Hexane 3/7, UV) 0.25. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 0.12 (s, 6 H); 0.94 (s, 9 H); 2.20 (dd, J = 10.2, 12.9, H-C(3)); 2.97 (dd,J= 5.2, 12.9, H-C(3)); 3.92 (s, Me(23)); 4.82 (br, OH); 5.07 (dd, J = 5.2, 10.2, H-C(4)); 5.09 (d, J = 12.4, 115 6 - Partie expérimentale. H-C(IO)); 5.18 (d, J = 12.4, H-C(IO)); 6.94 (d,J = 8.3, IH, HC(7)); 7.15 (m, 2 H); 7.27 (m, 4 H); 7.58 (t, J = 8.1, H-C(6)). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : -4.50; -3.95; 18.41; 26.16; 43.06 C(3); 56.59 C(23); 66.60 C(4); 67.71 C(IO); 78.34 C(2); 111.33 C(7); 117.63 C(5); 118.63 C(8a); 128.29; 128.73; 128.91; 135.40; 136.07 C(6); 149.60 C(4a); 160.62 C(8); 169.83 C(9); 193.00 C(I). MS (ESI(+)) : ms 479 [M+Na]+. C25H32OtSi (41t) (456.62). White Solid. Rf (AcOEt-Hexane 3/7, UV) 0.25. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 0.20 (s, 3 H); 0.21 (s, 3 H); 0.99 (s, 9 H); 2.45 (dd, J = 4.6, 13.1, H-C(3)); 2.64 (dd, J= 10.4, 13.1, H-C(3)); 3.87 (s, Me(23)); 4.82 (br, OH); 5.08 (dd, J =4.6, 10.4, H-C(4)); 5.21 (s, 2H-C(IO)); 6.92 (d, J = 8.4, H-C(7)); 7.12-7.38 (m, 6 H); 7.58 (t, J = 7.8, H-C(6)). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR): -4.04; 18.61; 26.26; 41.93 C(3); 56.51 C(23); 65.61 C(4); 68.23 C(IO); 78.43 C(2); 111.22 C(7); 117.63 C(5); 118.52 C(8a); 128.23; 128.67; 128.86; 135.37; 135.81 C(6); 149.52 C(4a); 160.56 C(8); 171.91 C(9); 192.51 C(I). MS (ESI(+)) : ms 479 [M+Naf. Synthèse du (2S*,4R*)-8-benzyloxy-4-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-2-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4- tetrahydronaphtalène-2-carboxylate de benzyle (42c) et du (2R*,4R*)-8benzyloxy-4-(tert-butyl- dimethyl-silyloxy)-2-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2-carboxylate de benzyle (42t). .CO2Bn ""OH OTBDMS OTBDMS 42c 42t La réaction est réalisée en suivant la procédure ci-dessus dans un bicol de 50 ml contenant 60 mg de naphtalènone 38c (1,16.10"4 mol) dissous dans 10 ml de THF sec à -78 0C. On ajoute 232 ni de KHMDS commercial (C = 0,5 M) (1,16.10"4 mol) puis 45 mg de /ra/w-(±)-2-(phenylsulfonyl)- 3-phenyloxaziridine 27 (1,16.10"4 mol) solubilisés dans 3 ml de THF sec. L'hydrolyse est effectuée à -100C avec 10 ml de solution staurée de sulfite de sodium. Le milieu réactionnel est extrait par 3 fois 20 ml d'AcOEt. Lavage des phases organiques avec 2 fois 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Purification : colonne silice 60 G avec éluant AcOEt / Hexane (3/7). On recueille 14 mg (23%) 42c se présentant comme un solide blanc (Rf = 0,23) et 21 mg (34 %) de 42t (Rf = 0,17) (ed=20 %). C31H36O6Si (42c) (532.71). White Solid. Rf (AcOEt-Hexane 3/7, UV) 0.23. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 0.13 (s, 6 H); 0.94 (s, 9 H) ; 2.21 (dd, J= 10.2, 12.8, H-C(3)); 2.99 (dd, J= 5.2, 12.8, H-C(3)); 5.08-5.30 (m, 5 H); 6.97 (d, J= 8.4, H-C(7)); 7.14-7.56 (m, 12 H). C31H36O6Si (42t) (532.71). White solide.Rf (AcOEt-Hexane 3/7, UV) 0.17. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 0.21 (s, 3 H); 0.22 (s, 3 H); 1.00 (s, 9 H); 2.47 (dd, J= 4.6, 13.1, H-C(3)); 2.67 (dd, J= 10.4, 13.1, H-C(3)); 5.12-5.31 (m, 5 H); 6.95 (d,J= 8.4, H-C(7)); 7.15-7.55 (m, 12 H). 116 6 - Partie expérimentale. Synthèses du (2R*,4S*,2'S*)-2-hydroxy-8-methoxy-l-oxo-4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-l,2,3,4-tetra- hydronaphtalène-2-carboxylate de méthyle (43c), du (2R*,4S*,2'R*)-2-hydroxy-8-methoxy-l-oxo-4- (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-l,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2-carboxylate de méthyle (43c'), du (2S*,4S*,2'S*)-2-hydroxy-8-methoxy-l-oxo-4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-l,2,3,4-tetrahydro- naphtalène-2-carboxylate de méthyle (43t) et du (2S*,4S*,2'R*)-2-hydroxy-8-methoxy-l-oxo-4- (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-l,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2-carboxylate de méthyle (43f). CO2Me 43c1 La réaction est réalisée en suivant la procédure ci-dessus dans un bicol de 50 ml contenant 156 mg de naphtalènone 39a (4,64.10"4 mol) dissous dans 20 ml de THF sec à -78 0C. On ajoute 928 (il de KHMDS commercial (C = 0,5 M) (4,64.10"4 mol) puis 182 mg de trans-(±)-2- (phenylsulfonyl)-3-phenyloxaziridine 27 (6,96.10"4 mol) solubilisés dans 5 ml de THF sec. L'hydrolyse est effectuée à -100C avec 10 ml de solution saturée de sulfite de sodium. Le milieu réactionnel est extrait par 2 fois 20 ml d'AcOEt. Lavage des phases organiques avec 1 fois 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Purification : colonne silice 60 G avec éluant AcOEt / Hexane (1/1). On recueille 96 mg (59%) d'une huile incolore contenant 16 % de 43c et 43c' (Rf = 0,26) (dont 56 % de 43c et 44 % de 43c') et 84 % de 43t et 43t' (R(=0,24)(dont 52 % de 43t et 48 % de 43t' %) (ed=68%). La réaction est réalisée en suivant la procédure ci-dessus dans un bicol de 50 ml contenant 160 mg de naphtalènone 39a (4,76.10"4 mol) dissous dans 20 ml de THF sec à -78 0C. On ajoute 952 ul de KHMDS commercial (C = 0,5 M) (4,76.10"4 mol) puis 164 mg de (+)-(camphorsulfonyl) oxaziridine 28a (7,14.10"4 mol) solubilisés dans 5 ml de THF sec. L'hydrolyse est effectuée à 00C avec 10 ml de solution saturée de sulfite de sodium. Le milieuréactionnel est extrait par 3 fois 15 ml d'AcOEt. Lavage des phases organiques avec 2 fois 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Purification : colonne silice 60 G avec un gradient d'éluant AcOEt / Hexane (1/4) puis (1/1). On recueille 96 mg (59%) d'une huile incolore contenant 61 % de 43c et 43c' et 39 % de 43t. (ed=22%). Ci8H22O7 (43c) (350.37). Colourless oil. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 1.40-1.90 (m, 6 H); 2.38 (dd,J = 8.2, 13.4, H-C(3)); 3.07 (dd, J= 5.3, 13.4, H-C(3)); 3.57 (m, H-C(6')); 3.68 (s, Me(IO)); 3.91 (s, Me(Il)); 3.95 (m, H-C(6')); 4.79 (m, H-C(2')); 5.11 (dd, J = 5.3, 8.2, H-C(4)); 6.96 (d, J= 8.4, H-C(7)); 7.06 (d,J= 7.6, H-C(5)); 7.54 (t,J= 8.0, H-C(6)). MS (ESI(+)) : ms 373 [M+Naf. C18H22O7 (43c1) (350.37). Colourless oil. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 1.46-1.89 (m, 6 H); 2.20 (dd, J = 9.5, 13.0, H-C(3)); 3.11 (dd, J= 5.3, 13.0, H-C(3)); 3.62 (m, H-C(6')); 3.71 (s, Me(IO)); 117 6 - Partie expérimentale. 3.95 (m, H-C(6')); 3.96 (s, Me(Il)); 4.84 (m, H-C(2')); 5.29 (dd, J = 5.3, 9.5, H-C(4)); 6.97 (d, J = 8.3, H-C(7)); 7.40 (d, J= 7.8, H-C(5)); 7.62 (/, J= 8.0, H-C(6)). C18H22O7 (43t) (350.37). Colourless oil. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 1.54-1.87 (m, 6 H); 2.60 (dd, J = 4.3, 13.4, H-C(3)); 2.87 (dd,J= 7.5, 13.4, H-C(3)); 3.60 (m, H-C(6')); 3.75 (s, Me(IO)); 3.95 (s, Me(I I)); 3.95 (m, H-C(6')); 4.81 (t, J= 2.9, H-C(2*)); 5.04 (dd, J= 4.3, 7.4, H-C(4)); 6.98 (d, J= 8.4, H-C(7)); 7.07 (d, J= 7.6, H-C(5)); 7.56 (t,J= 7.9, H-C(6)). MS (ESI(+)) : ms 373 [M+Na]+. C18H22O7 (43f) (350.37). Colourless oil. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 1.54-1.87 (m, 6 H); 2.37 (dd, J = 4.1, 13.7, H-C(3)); 2.82 (dd, J = 6.3, 13.9, H-C(3)); 3.60 (m, H-C(6*)); 3.70 (s, MeC(IO)); 3.94 (s, Me(Il)); 3.95 (m, H-C(6')); 4.88 (t, J = 2.8, H-C(2')); 5.10 (dd, J = 4.1, 6.3, H-C(4)); 6.99 (d, J= 8.3, H-C(7)); 7.24 (d, J= 1.1, H-C(5)); 7.59 (t, J = 7.9, H-C(6)). 43t-43t' 4.32 (br, OH); 4.41 (br, OH). Synthèses du (2R*,4S*,2 'S*)-2-hydroxy-8-methoxy-l-oxo-4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-l,2,3,4-tetra hydronaphtalène-2-carboxylate de benzyle (44c), du (2R*,4S*,2'R*)-2-hydroxy-8-methoxy-l-oxo-4- (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-l,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2-carboxylate de benzyle (44c'), du (2S*, 4S*,2'S*)-2-hydroxy-8-methoxy-l-oxo-4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-l,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2- carboxylate de benzyle (44t) et du (2S*,4S*,2'R*)-2-hydroxy-8-methoxy-l-oxo-4-(tetrahydro-pyran-2- yloxy)-l,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2-carboxylate de benzyle (44f). 44c La réaction est réalisée en suivant la procédure ci-dessus dans un bicol de 50 ml contenant 115 mg de naphtalènone 39b (2,80.10"4 mol) dissous dans 10 ml de THF sec à -78 °C. On ajoute 561 M de KHMDS commercial (C = 0,5 M) (2,80.10-4 mol) puis 110 mg de trans-(±)-2- (phenylsulfonyl)-3-phenyloxaziridine 27 (4,21.10"4 mol) solubilisés dans 2 ml de THF sec. L'hydrolyse est effectuée à -15°C avec 10 ml de solution saturée de sulfite de sodium. Le milieu réactionnel est extrait par 3 fois 15 ml d'AcOEt. Lavage des phases organiques avec 2 fois 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Purification : colonne silice 60 G avec éluant AcOEt / Hexane (3/7) puis (1/1). On recueille 8.0 mg (7 %) de mélange diastéréoisomérique contenant 51 % de 44c et 49 % de 44 c' et 45.3 mg (38 %) de mélange diastéréoisomérique contenant 51 % de 44t et 49 % de 44t' (ed=70 % en Trans). La réaction est réalisée en suivant la procédure ci-dessus dans un bicol de 50 ml contenant 115 mg de naphtalènone 39b (2,80.10"4 mol) dissous dans 10 ml de THF sec à -78 0C. On ajoute 118 6 - Partie expérimentale. 561 ni de KHMDS commercial (C = 0,5 M) (2,80.10"4 mol) puis 96 mg de (+)-(Camphorsulfonyl)oxaziridine 28 (4,21.10"4 mol) solubilisés dans 2 ml de THF sec. L'hydrolyse est effectuée à -15°C avec 10 ml de solution saturée de sulfite de sodium. Le milieu réactionnel est extrait par 3 fois 15 ml d'AcOEt. Lavage des phases organiques avec 2 fois 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Purification : colonne silice 60 G avec éluant AcOEt / Hexane (3/7) puis (1/1). On recueille 21.8 mg (18 %) de mélange diastéréoisomérique contenant 42 % de 44c et 58 % de 44 c' et 23.8 mg (20 %) de mélange diastéréoisomérique contenant 63 % de 44t et 37 % de 44t' (38 %) (ed=4 % en Trans). C24H26O7 (44c) (426.47). Colourless oil. Rf (AcOEt-Hexane 3/7, UV) 0.18. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 1.49-1.85 (m, 6 H); 2.39 (dd,J=%2, 13.6, H-C(3)); 3.15 (dd, J =5.0, 13.6, H-C(3)); 3.53 (m, H-C(6')); 3.85 (s, Me(17)); 3.92 (m, H-C(6')); 4.68 (s, OH); 4.71 (t, J = 3.4, H-C(2')); 5.02 (dd, J = 5.1, 8.2, H-C(4)); 5.08 (d, J = 12.5, HC(IO)); 5.14 (d, J = 12.5, H-C(IO)); 6.93 (d, J = 8.3, H-C(7)); 7.04 (d, J = 7.7, H-C(5)); 7.11 (m, 2 H); 7.24 (m, 3 H); 7.53 (dd,J=l.%, 8.3, H-C(6)). MS (ESI(+)) : ms 449 [M+Na]+. C24H26O7 (44C^ (426.47). Colourless oil. Rf (AcOEt-Hexane 3/7, UV) 0.18. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 1.49-1.85 (m, 6 H); 2.18 (dd, J= 9.1, 13.1, H-C(3)); 3.09 (dd,J=53, 13.1, H-C(3)); 3.53 (m, H-C(6')); 3.87 (s, Me(17)); 3.92 (m, H-C(6')); 4.77 (s, OH); 4.83 (t, J= 2.1, H-C(2')); 5.06 (d, J = 12.5, H-C(IO)); 5.14 (d,J= 12.5, H-C(IO)); 5.20 (dd,J= 5.3, 9.3, H-C(4)); 6.92 (d, J = 8.4, H-C(7)); 7.11 (m, 2 H); 7.24 (m, 3 H); 7.32 (d, J= 7.8, H-C(5)); 7.57 (t, J= 8.0, H-C(6)). C24H26O7 (44t) (426.47). Colourless oil. Rf (AcOEt-Hexane 3/7, UV) 0.11. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 1.49-1.87 (m, 6 H); 2.64 (dd, J = 4.4, 13.4, H-C(3)); 2.91 (dd,J=l.%, 13.4, H-C(3)); 3.59 (m, H-C(6')); 3.91 (s, Me(17)); 3.97 (m, H-C(6')); 4.28 (s, OH); 4.83 (t, J= 2.8, H-C(2')); 5.07 (dd, J= 4.4, 7.8, H-C(4)); 5.14 (d, J= 12.6, H-C(IO)); 5.24 (d, J= 12.6, HC(IO)); 6.97 (d, J= 8.0, H-C(7)); 7.09 (dt, J = 0.8, 7.7, H-C(5)); 7.21-7.32 (m, 5 H); 7.56 (dd, J = 7.8, 8.4, H-C(6)). MS (ESI(+)) : ms 449 [M+Na]+. C24H26O7 (44f) (426.47). Colourless oil. Rf (AcOEt-Hexane 3/7, UV) 0.11. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 1.49-1.87 (m, 6 H); 2.42 (dd, J = 4.1, 13.7, H-C(3)); 2.87 (dd, J = 6.3, 13.7, H-C(3)); 3.59 (m, H-C(6')); 3.87 (s, Me(17)); 3.97 (m, H-C(6')); 4.39 (s, OH); 4.90 (m, H-C(2')); 5.06 (d, J= 12.6, H-C(IO)); 5.13 (dd, J =4.1, 6.3, H-C(4)); 5.18 (d, J = 12.6, H-C(IO)); 6.95 (d, J = 8.4, H-C(7)); 7.09 (dd, J= 2.0, 7.6, H-C(14)); 7.21-7.32 (m, 5 H); 7.60 (dd, J = 7.8, 8.3, H-C(6)). 119 6 - Partie expérimentale. Synthèses du (2R*,4S*,2'S*)-8-benzyhxy-2-hydroxy-l-oxo-4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-],2,3,4-tetra hydronaphtalène-2-carboxylate de benzyle (45c), du (2R*,4S*,2'R*)-8-benzyloxy-2-hydroxy-l-oxo-4- (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-l,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2-carboxylate de benzyle (45c'), du (2S*, 4S*,2'S*)-8-benzyloxy-2-hydroxy-l-oxo-4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-l,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2 -carboxylate de benzyle (45t) et du (2S*,4S*,2'R*)-8-benzyloxy-2-hydroxy-l-oxo-4-(tetrahydro-pyran- 2-yloxy)-l,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2-carboxylate de benzyle (45f). 45c' La réaction est réalisée en suivant la procédure ci-dessus dans un bicol de 50 ml contenant 296 mg de naphtalènone 39c (6,09.10"4 mol) dissous dans 15 ml de THF sec à -78 °C. On ajoute 1,18 ml de KHMDS commercial (C = 0,5 M) (6,09.10"4 mol) puis 239 mg de trans-(±)-2- (phenylsulfonyl)-3-phenyloxaziridine 27 (9,14.10"4 mol) solubilisés dans 5 ml de THF sec. L'hydrolyse est effectuée à 0°C avec 10 ml de solution saturée de sulfite de sodium. Le milieu réactionnel est extrait par 3 fois 15 ml d'AcOEt. Lavage des phases organiques avec 2 fois 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Purification : colonne silice 60 G avec éluant AcOEt / Hexane (3/7). On recueille 41 mg (13 %) (Rf=0,23) d'une huile incolore contenant 45c et 45c' (dont environ 50 % de 45c et 50 % de 45c') et 134 mg (44%) (Rf =0,16) d'une huile incolore contenant 45t et 45t' (dont environ 50 % de 45t et 50 % de 45t'). (ed=54%). La réaction est réalisée en suivant la procédure ci-dessus dans un bicol de 50 ml contenant 163 mg de naphtalènone 39c (3,54.10"4 mol) dissous dans 25 ml de THF sec à -78 0C. On ajoute 708 ni de KHMDS commercial (C = 0,5 M) (3,54.104 mol) puis 115 mg de (+)-(camphorsulfonyl) oxaziridine 28a (5,31.10"4 mol) solubilisés dans 5 ml de THF sec. L'hydrolyse est effectuée à -1O0C avec 10 ml de solution saturée de sulfite de sodium. Le milieu réactionnel est extrait par 3 fois 10 ml d'AcOEt. Lavage des phases organiques avec 1 fois 10 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Purification : colonne silice 60 G avec éluant AcOEt / Hexane (3/7). On recueille 14,1 mg (9 %) (Rf = 0,23) d'une huile incolore contenant 45c et 45c' (dont environ 50 % de 45c et 50 % de 45c') et 17,2 mg (11 %) (Rf = 0,16) d'une huile incolore contenant 45t et 45t' (dont environ 66 % de 45t et 34 % de 45t'). (ed=6 % en trans). C30H30O7 (45c) (502.57). Colourless oil. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 1.55-1.91 (m, 6 H); 2.43 (dd, J= 8.3, 13.6, H-C(3)); 3.21 (dd, J= 5.0, 13.6, H-C(3)); 3.55 (m, H-C(6')); 3.93 (m, H-C(6')); 5.06-5.30 (m, 5 H); 6.94-7.58 (m, 13 H). MS (ESI(+)) : ms 525 [M+Na]+. 120 6 - Partie expérimentale. C30H30O7 (450') (502.57). Colourless oil. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 1.55-1.91 (m, 6 H); 2.23 (dd, J= 9.4, 13.1, H-C(3)); 3.14 (dd, J= 5.1, 13.1, H-C(3)); 3.55 (m, H-C(6')); 3.93 (m, H-C(6')); 5.06-5.30 (m, 5 H); 6.94-7.58 (m, 13 H). 45c et 45c' 4.74 (m, H-C(2')); 4.88 (m, H-C(2')). C30H30O7 (4St) (502.57). Colourless oil. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 1.55-1.88 (m, 6 H); 2.66 (dd, J= 4.4, 13.4, H-C(3)); 2.93 (dd, J= 7.7, 13.4, H-C(3)); 3.60 (m, H-C(6')); 3.97 (m, H-C(6')); 4.84 (t, J= 2.9, H-C(2')); 5.07-5.25 (m, 5 H); 6.98-7.58 (m, 13 H). MS (ESI(+)) : ms 525 [M+Na]+. C30H30O7 (4Sf) (502.57). Colourless oil. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 1.55-1.88 (m, 6 H); 2.43 (dd, J = 4.1, 13.7, IH, H-C(3)); 2.90 (dd, J= 6.2, 13.7, H-C(3)); 3.60 (m, H-C(6')); 3.97 (m, H-C(6')); 4.91 (t, J= 2.1, H-C(2')); 5.07-5.25 (m, 5 H); 6.98-7.58 (m, 13 H). (2R*,4S*)-8-benzyloxy-2,4-dihydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2-carboxylate de benzyle. Produit obtenu à partir des 45c et 45c' lors de la déprotection spontanée du THP dans le CDCl3. OH CO2Bn OH C25H22O6 (418.45). Colourless oil. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 2.31 (dd, J = 7.6, 13.6, H-C(3)); 3.08 (dd,J= 5.2, 13.6, H-C(3)); 5.06-5.30 (m, 5 H); 6.94-7.58 (m, 13 H). On observe l'apparition des signaux oléfiniques du DHP qui se reforment dans le milieu acide à : OC=CH à 4.52 (d, J= 12.0, H-C(3)) et OCH=C 4.82 (d, J= 12.0, H-C(3)). Synthèse du (9R*, llR*)-6-benzyloxy-9-hydroxy-lI-oxa-tricyclo[7.2.l.027]dodeca-2,4,6-triene-8,10- dione. Produit obtenu à partir du 45t et 45t' lors de la déprotection spontanée du THP dans le CDCl3. C18H14O5 (310.31). Colourless oil. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 2.82 (d, J = 11.4, H-C(3)); 3.22 (dd, J= 5.5, 11.4, H-C(3)); 5.02-5.24 (m, 2 H); 5.57 (d, J= 5.5, H-C(4)); 7.10-7.58 (m, 8 H). On observe l'apparition des signaux oléfiniques du DHP qui se reforment dans le milieu acide à : OC=CH à 4.52 (d, J= 12.0, H-C(3)) et OCH=C 4.82 (d, J= 12.0, H-C(3)). Mais on observe aussi le produit déprotégé non lactonisé, 2.52 (dd, J= 6.0, 14.5, H-C(3)), le deuxième proton du H-C(3) est dans le massif à 2,67 ppm. 121 6 - Partie expérimentale. Synthèse du 3-hydroxy-5-methoxy-l,4-naphtoquinone (46). OMe 6 O 46 Dans un monocol de 10 ml, muni d'un système d'agitation magnétique et placé à température ambiante, sont dissous, 25 mg de mélange diastéréoisomérique 43 (7,14.10" mol) dans 5 ml de THF distillé. Puis, 1 ml de solution de soude 2 M est ajouté goutte à goutte. Après 30 minutes de réaction (suivi de la réaction par CCM), le milieu réactionnel est acidifiée à pH = 1 avec un solution d'acide chlorhydrique 2 M. La réaction est laissée sous agitation toute la nuit. Le milieu réactionnel est extrait avec de FAcOEt puis les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées sous pression réduite en présence de silice 60 G pour Chromatographie colonne. La réaction est purifiée sur silice 60 G à l'aide d'un éluant AcOEt / Hexane (1/1). On recueille 8 mg (53 %) de solide jaune 46 que l'on sèche sur trompe à huile. CnH8O4 (204.18)"861. Yellow solid. Rf (AcOEt-Hexane 1/1) 0.38. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 4.04 (s, Me(9)); 6.30 (s, H-C(2)); 7.26 (dd, J = 2.2, 7.6, H-C(6)); 7.75 (m, H-C(7), H-C(8)). 1H-NMR (200 MHz, CD3COCD3) : 4.04 (s, Me(9)); 6.17 (s, H-C(2)); 7.52 (dd, J = 1.1, 8.1, H-C(6)); 7.70 (dd, y= 1.1, 7.6, H-C(8)); 7.84 (t,J= 8.0, H-C(7)). Synthèse du l,2-dihydroxy-8-methoxy-naphtalène (47). 47 Dans un monocol de 10 ml , purgé préalablement à l'argon, muni d'un système d'agitation magnétique et placé à température ambiante sous atmosphère inerte, sont dissous, 23 mg de mélange diastéréoismériques 43 ( 6,57.10'5 mol ) dans 5 ml de THF distillé, dégazé puis saturé en argon. Puis, 1 ml de solution de soude 0,1 M dégazée puis saturée en argon est ajouté goutte à goutte au milieu réactionnel. Après 35 minutes de réaction (suivi de la réaction par CCM), le milieu réactionnel est acidifié à pH = 1 avec une solution d'acide chlorhydrique 2 M, puis est extrait avec de PAcOEt. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis évaporées sous pression réduite en présence de silice 60 G pour Chromatographie colonne. La réaction est purifiée sur silice 60 G à l'aide d'un éluant AcOEt / Hexane (1/3). On recueille 5 mg (44 %) de solide blanc 47 qui jaunit très rapidement au contact de l'air ambiant. Le produit est séché sur trompe à huile. CnH10O3 (190.20). White Solid. 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3): 4.09 (s, Me(9)); 6 87 Id J = 7 6 H-C(7)); 7.14 (t, J= 8.0, H-C(5), H-C(6)); 7.25 (d, J = 8.7, H-C(3)); 7.34 (d, J= 8.3, H-CM)); 7.41 (s, OH); 9.16 (s, OH). 13C-NMR (100 MHz, CD3CO CD3, DEPT) : 56.05 C(9); 104.50; 118.75- 119.29; 121.82; 123.22 ; 128.16; 131.04; 137.33; 141.33; 155.60 C(8). MS (ESI(-)) : ms 189 [M-H]"; ms-ms 174 [M-H-Me]". 122 OH 6 - Partie expérimentale. Synthèse du (2S*, 4R *)-2,4-dihydroxy-8-methoxy-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphtalène-2-carboxylate de méthyle (48). '"'CO2Me Dans un monocol de 10 ml , purgé préalablement à l'argon, muni d'un système d'agitation magnétique et placé à température ambiante sous atmosphère inerte, sont dissous, 46 mg de mélange diastéréoismériques 43 (1,314.10"4 mol) dans 5 ml de THF distillé, dégazé puis saturé en argon. Puis, 40 ml de solution tampon dégazée (pH = 8) puis saturée en argon est ajouté au milieu réactionnel. Après 25 minutes de réaction (suivi de la réaction par CCM), la solution est acidifiée à pH = 1 avec une solution d'acide chlorhydrique 2 M. Le milieu réactionnel est extrait avec 3 fois 20 ml d'AcOEt puis les phases organiques sont réunies, lavées avec 3 fois une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis évaporées sous pression réduite en présence de silice 60 G pour Chromatographie colonne. La réaction est purifiée sur silice 60 G à l'aide d'un éluant AcOEt / Hexane (1/1). On recueille 11 mg (32 %) d'une huile jaune 48. Ci3H14O4 (266.25). yellow oil. Rf (AcOEt-Hexane 1/1) 0.19. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, COSY): 2.28 {dd,J = 7.6, 13.6, H-C(3)); 3.02 {dd, J = 5.1, 13.6, H-C(3)); 3.74 {s, Me(IO)); 3.94 {s, Me(Il)); 5.10 {dd,J = 5.1, 7.6, H-C(4)); 6.96 (d,J= 8.4, H-C(7)); 7.24 {d,J=7.6, H-C(5)); 7.60 {t, J = 8.0, H-C(6)). MS (ESI(+)) : ms 289 [M+Na]+. Synthèse du (2S*,4R*)-4-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-3,4-dihydro-2-hydroxy-8-methoxy-naphtalèn- l(2H)-one (49). OH OTBDMS 49 Dans un monocol de 10 ml, muni d'un système d'agitation magnétique et placé à température ambiante, sont dissout, 55 mg de mélange diastéréoisomérique 41 (1,75.10 mol) contenant 35 % de 41c et 65 % de 41t dans 5 ml d' AcOEt. Puis, 5 mg de Pd / C (10%) sont ajoutés à la spatule au milieu réactionnel. La réaction est placée sous atmosphère de dihydrogène (p =1 bar) et sous agitation durant une nuit. Le palladium est filtré sur célite puis lavé avec de 1'AcOEt. Le solvant est évaporé sous pression réduite en présence de silice 60 G pour Chromatographie colonne. La réaction est purifiée sur silice 60 G à l'aide d'un éluant AcOEt / Hexane (2/8) puis (1/1). On recueille 35 mg (90 %) d'une huile jaune pâle puis qui rougi à l'air. Le produit est séché sur trompe à huile. CnH26O4Si (322.48). Pale Yellow oil. Rf (AcOEt-Hexane 1/1, UV) 0.35. (400 MHz, CDCl3, COSY): 0.22 (s, 3 H); 0.26 (s, 3 H); 1.00 (s, 9 H); 2.06 {dt, J = 11.6, 13.5, H-C(3)); 2.76 {dt, J= 5.0, 11.8, H-C(3)); 3.96 (s, 3 H); 4.16 (s, IH, OH); 4.28 {dd, J = 5.0, 14.0, H-C(2)); 5.04 {dd, J= 4.8, 11.8, H-C(4)); 6.96 {d, J= 8.4, H-C(7)); 7.26 {dd, J= 1.0, 7.8, H-C(5)); 7.59 {t, J = 8.0, H-C(6)). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : -4.37; -3.69; 18.54; 26.23; 42.97 C(3); 56.58 C(15); 68.13 C(4); 72.21 C(2); 111.25 C(7); 118.28 C(8a); 119.10 C(5); 135.82 C(6); 150.61 C(4a); 160.75 C(8); 197.86 C(I). MS (ESI(+)) : ms 345 [M+Na]+. 123 6 - Partie expérimentale. Synthèse du (1R*,2S*,4S*)- 4-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro- naphthalène-l,2-diol (50) et du (lR*,2S*)-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalène-l,2-diol (51). Me OH OH OTBDMS 50 51 Dans un monocol de 10 ml, muni d'un système d'agitation magnétique et placé à température ambiante, sont dissous, 55 mg de mélange diastéréoisomérique 41 (1,75.10 mol) contenant 35 % de 41c et 65 % de 41t dans 5 ml de methanol. Puis, 5 mg de Pd / C (10%) sont ajoutés à la spatule au milieu réactionnel. La réaction est placée sous atmosphère de dihydrogène (p =1 bar) et sous agitation pour la nuit. Le palladium est filtré sur célite, lavé avec du métanol puis le solvant est évaporé sous pression réduite en présence de silice 60 G pour Chromatographie colonne. La réaction est purifiée sur silice 60 G à l'aide d'un éluant AcOEt / Hexane (1/1). On recueille 9.8 mg d'un solide blanc 50 et 10.6 mg de mélange d'une huile jaune pâle contenant 68 % de 50 et 32 % de 51. C17H28O4Si (50) (324.50). White solide. Rf (AcOEt-Hexane 1/1, UV) 0.29. (400 MHz, CDCl3, COSY): 0.20 (s, 3 H); 0.22 (s, 3 H); 0.97 (s, 9 H); 2.06 (m, H-C(3)); 2.23 (m, H-C(3)); 3.84 (m, H-C(2)); 3.91 (s, Me(15)); 4.77 (dd,J = 5.3, 10.1, H-C(4)); 5.06 (d, J= 3.5, H-C(I)); 6.84 (d, J= 8.2, H-C(7)); 7.13 (d,J=7.9, U-C(S)); 7.34 (t, J= 8.0, H-C(6)). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : -4.33; -3.71; 18.54; 26.27; 37.04 C(3); 56.04 C(15); 64.96 C(I); 67.59 C(2); 69.51 C(4); 109.46 C(7); 119.48 C(5); 124.90 C(8a); 129.74 C(6); 143.10 C(4a); 158.21 C(8). MS (ESI(+)) : ms 347 [M+Naf. CnH14O3 (51) (194.23). Pale Yellow oil. Rf (AcOEt-Hexane 1/1, UV) 0.16. (400 MHz, CDCl3, COSY): 1.89 (m, H-C(3)); 2.06 (m, H-C(3)); 2.80 (m, H-C(4)); 2.99 (dt, J= 5.1, 17.0, H-C(4)); 3.91 (s, Me(9)); 4.03 (m, H-C(2)); 5.02 (d, J = 4.3, H-C(I)); 6.77 {t, J= 8.1, H-C(5), H-C(7)); 7.22 (/, y= 7.9, H-C(6)). Synthèse du eis 3,4-dihydro-2,4-dihydroxy~8-methoxy-naphtalèn-l(2H)-one (52). JMe OH OH 52 Dans un monocol de 10 ml, muni d'un système d'agitation magnétique et placé à température ambiante, sont dissous, 35 mg de naphtalènone 49 (1,09.10"4 mol) dans 6 ml de methanol. Quelques billes d'Amberlyst 15 sont ajoutés. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation durant 30 h, puis filtré. Le solvant est évaporé sous pression réduite. La réaction est purifiée sur silice 60 G à l'aide d'un éluant AcOEt / Hexane (1/1) puis AcOEt pur. On recueille 11.8 mg (52 %) d'une huile jaune pâle. CnHnO4 (208.22). Pale Yellow oil. Rf (AcOEt-Hexane 1/1, UV) 0.09. (400 MHz, CDCl3, COSY): 2.01 (dt, J= 11.6, 13.3, H-C(3)); 2.91 (dt, J= 5.1, 11.8, H-C(3)); 3.97 (s, 3 H); 4.28 (dd, J= 5.1, 13.3, H-C(2)); 5.06 (dd, J = 5.1, 11.2, H-C(4)); 6.99 (d, J = 8.4, H-C(7)); 7.39 (dt, J= 1.0, 7.8, H-C(5)); 7.62 (t, J = 8.0, H-C(6)). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR): 42.63 C(3); 56.59 C(15); 67.36 C(2); 72.04 C(4); 111.69 C(7); 118.28 C(8a); 119.05 C(5); 136.09 C(6); 149.47 C(4a); 160.68 C(8); 197.77 C(I). MS (ESI(+)) : ms 231 [M+Na]+. 124 6 - Partie expérimentale. Synthèse du eis 3,4-dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphtalèn-l(2H)-one (3) et 3,4-dihydro-2,8-dihydroxy- naphtalèn-1 (2H)-one (53). OH J^ JL .OH OH 3 53 Dans un monocol de 25 ml, muni d'un système d'agitation magnétique et placé à température ambiante, sont dissous, 130 mg de mélange diastéréoisomérique 45t et 45t' (2,59.10"4 mol) dans 10 ml d'acétate d'éthyle. Puis, 15 mg de Pd / C (10%) sont ajoutés à la spatule. Le milieu réactionnel est placé sous atmosphère de dihydrogène ( p =1 bar ) et sous agitation durant la nuit. Le palladium est filtré sur célite puis lavé avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec une solution d'acide chlorhydrique 1 M. Le solvant est évaporé sous pression réduite en présence de silice 60 G pour Chromatographie colonne. La réaction est purifiée sur silice 60 G à l'aide d'un éluant AcOEt / Hexane (2/8) puis (1/1). On recueille 3,3 mg (7 %) d'une huile incolore de 53 et 3,7 mg (7 %) d'une huile jaune pâle qui rougit à l'air 3. Les produits sont séchés sur trompe à huile. La même procédure est effectuée avec 40 mg de mélange diastéréoisomérique 45c et 45c' (7,96.105 mol), 5 ml d'AcOEt. On obtient 2,3 mg (16 %) de53 et 3,8 mg (25 %) de 3. C10H10O4 (3) (194.19). Pale Yellow oil. Rf (AcOEt-Hexane 1/1, UV) 0.09. (400 MHz, CD3OD, COSY): 2.04 (dt, J = 11.6, 13.3, H-C(3)); 2.66 (dt, J = 4.6, 11.6, H-C(3)); 4.44 (dd, J= 4.6, 13.3, H-C(2)); 4.95 (dd, J= 4.6, 11.6, H-C(4)); 6.88 (d, J = 8.2, H-C(7)); 7.23 (dd, J= 1.0, 7.8, H-C(5)); 7.57 (cW, J= 7.8, 8.2, H-C(6)). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : 41.88 C(3); 66.26 C(4); 71.17 C(2); 113.97 C(8a); 116.22 C(7); 116.73 C(5); 136.99 C(6); 149.31 C(4a); 162.62 C(8); 204.98 C(I). MS (APCI(+)) : ms 195 [M+H]+. Ci0H10O3 (53) (178.19). Colourless oil. Rf (AcOEt-Hexane 1/1, UV) 0.40. (400 MHz, CDCl3, COSY): 1.59 (s, OH); 2.06 (m, H-C(3)); 2.52 (m, H-C(3)); 3.06 (m, 2 H-C(4)); 4.40 (dd, J= 5.4, 13.2, H-C(2)); 6.76 (dd, J = 0.9, 7.5, H-C(7)); 6.85 (d, J = 8.4, H-C(5)); 7.44 (t, J = 8.0, H-C(6)), 11.60 (s, OH). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : 28.06 C(4); 31.55 C(3); 73.60 C(2); 115.50 C(8a); 115.95 C(7); 119.71 C(5); 137.58 C(6); 145.66 C(4a); 163.06 C(8); 204.73 C(I). MS (ESI (-)) : ms 177 [M-H]-. Synthèse du 3,4-dihydro-4,8-dihydroxy-naphtalèn-l(2H)-one (Isosclérone) (10). ?H OH 10 Dans un monocol de 250 ml, muni d'un système d'agitation, sont dissous, 1,1 g de naphtalènone 25c (2,74.10"3 mol) dans 120 ml de THF sec. Puis, 75 mg de Pd/C (10 %) sont ajoutés à la spatule et le milieu réactionnel est laissé sous atmosphère de dihydrogène sous 1 bar de pression durant une nuit. L'avancement de la réaction est suivie par CCM. Lorsque tout le produit de départ est converti, le palladium est filtré sur célite. Puis, 1 ml d'eau distillée (1%) est ajouté au milieu réactionnel. Le ß-ceto acide intermédiaire 59 est replacé 5h à 50 0C puis le solvant est évaporé sous 125 6 - Partie expérimentale. pression réduite en présence de silice 60 G. Le produit est purifié sur silice 60 G à l'aide d'un éluant AcOEt 1 / Hexane 1. On recueille 194 mg (40 %) d'une huile jaune pâle 10 qui donne des cristaux jaunes pâles après séchage sur trompe à huile. L'isosclérone peut être recristallisé dans l'hexane pour donner un solide blanc. L'utilisation de 1'AcOEt ou du methanol provoque la formation de 60. Ci0H10O3 (178.19). White solid, m.p. 98-99°C (hexane). Rf (AcOEt-Hexane 1/1, UV) 0.26. IR (KBr): 3264«, 16375, I6I65, 1454*. (400 MHz, CDCl3, COSY): 1.82 (s, OH); 2.19 (m, H-C(3)); 2.34 (m, H-C(3)); 2.64 (ddd, J = 4.8, 8.3, 17.9, H-C(2)); 3.00 (ddd, J = 4.7, 8.3, 17.9, H-C(2)); 4.91 (dd, J= 3.7, 7.4, H-C(4)); 6.92 (d, J = 8.4, H-C(7)); 7.01 (dd, J = 0.8, 7.5, H-C(5)); 7.49 (dd,J = 7.5, 8.4, H-C(6)), 12.41 (s, OH). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : 31.48 C(3); 34.52 C(2); 67.64 C(4); 115.22 C(8a); 117.36 C(7); 117.70 C(5); 136.95 C(6); 145.86 C(4a); 162.66 C(8); 204.26 C(I). MS-EI : 178 (17, M+*), 160 (6.5, [M-H2O]+*), 132 (25), 121 (100), 77 (25), 65 (44.5). DCI (NH3): 179 [M+H]+. 3,4-dihydro-8-hydroxy-naphtalèn-l(2H)-one(60)[m\ C10H10O2 (162.19). White solid. Rf (AcOEt-Hexane 1/1, UV) 0.55. (400 MHz, CDCl3, COSY): 2.09 (quint., J= 6.1, 2 H-C(3)); 2.67 (t, J= 6.1, 2 H-C(4)); 2.91 (t, J= 6.1,2 H-C(2)); 6.70 (dd, 7= 0.9, 8.4, H-C(5)); 6.78 (dd,J= 0.9, 7.5, H-C(7)); 7.33 (dd, J = 7.5, 8.4, H-C(6)), 12.43 (s, OH). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : 22.87 C(3); 29.75 C(2); 38.92 C(3); 115.49 C(7); 117.03 C(8a); 118.82 C(5); 136.28 C(6); 145.51 C(4a); 162.87 C(8); 205.21 C(I). MS-DCI (NH3): 163 [M+H]+. Synthèse du 3,4-dihydro-4-hydroxy-8-methoxy-naphtalèn-l(2H)-one (57). «a OH 57 Dans un bicol de 100 ml purgé préalablement à l'argon, muni d'un système d'agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, sont dissous, à température ambiante, 300 mg de 7-methoxy phtalide 20a (1,83.10" mol) dans 40 ml de THF sec. Le milieu réactionnel est placé à -400C dans un Dewar, à l'aide d'un bain acétone - azote liquide. Puis, 1,83 ml de LDA commercial (C = 2 M) (1,83.10"3 mol) est ajouté goutte à goutte au milieu réactionnel. La solution se colore légèrement. Après 5 minutes, une solution de 215 ul d'acrylate de méthyle (2,38.10"3 mol) dilué dans 4,9 ml de THF sec est ajoutée goutte à goutte à l'aide d'une seringue. La solution est remontée en température à 200C (environ 2h30), puis hydrolysée avec 20 ml d'eau distillée. Le milieu réactionnel est extrait par 3 fois 20 ml d'AcOEt puis les phases organiques sont réunies, lavées avec 2 fois 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis évaporées sous pression réduite en présence de silice 60 G pour Chromatographie colonne. La réaction est purifiée sur silice 60 G à l'aide d'un éluant AcOEt / Hexane (1/1) (Rf = 0,15). On recueille 142 mg (41 %) d'une huile jaunâtre. CnH12O3 (194.19). Pale yellow oil. Rf (AcOEt-Hexane 1/1, UV) 0.15. IR (film): 3437m, 1668*, 15945, 15775, 14715, 12755, 12535. (400 MHz, CDCl3, COSY): 2.12 (m, H-C(3)); 2.29 (m, H-C(3)); 2.54 (ddd, J= 5.2, 8.8, 17.4, H-C(2)); 2.79 (ddd, J= 5.1, 7.6, 17.4, H-C(2)); 3.89 (s, Me(9)); 4.88 (dd, 126 6 - Partie expérimentale. J = 3.8, 7.8, H-C(4)); 6.93 (d, J = 8.3, H-C(7)); 7.16 (d, J = 7.7, H-C(5)); 7.49 (dd,J= 7.7, 8.3, H- C(6». 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : 31.22 C(3); 36.35 C(2); 56.06 C(9); 68.31 C(4); 111.76 C(7); 118.79 C(5); 120.44 C(8a); 134.71 C(6); 147.88 C(4a); 159.95 C(8); 196.68 C(I). MS-DCI (NH3): 193 [M-H]+, 191 (20), 170 (30), 117 (40). synthèse du naphtalène-1,8-diol (58). 58 Ci0H8O2 (160.17). White solid. m.p. 1420C. (200 MHz, CDCl3, COSY): 6.78 (dd, J = 1.4, 7.1, 2 H-C(2)); 7.28 (dd,J = 7.1, 8.3, 2 H-C(3)); 7.36 {dd, J = 1.4, 8.3, 2 H-C(4)); 7.82 (s, 2 OH). MS-EI : 160 (100, M+*), 142 (6.4, [M-H2O]+"), 131 (20), 114 (37); DCI (NH3): 161 [M+H]+ . Synthèse du (4S*,2 'S*)-3,4-dihydro-8-methoxy-4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-naphtalèn-l(2H)-one (61a) et (4S*,2 'R*)-3,4-dihydro-8-methoxy-4-(tetrahydro-pyran-2~yloxy)-naphtalèn-l(2H)-one (61b). °Y°n 0V0^i 61a 61b Dans un monocol purgé préalablement à l'argon, muni d'un système d'agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, sont dissous, à température ambiante, 50 mg de naphtalènone 57 (2,58.10"4 mol ) dans 10 ml de CH2Cl2 sec. Une quantité catalytique d'acide camphosulfonique (CSA) est ajoutée à la spatule. Puis, 70 jil (7,73.10"4 mol) de dihydropyranne (DHP) fraîchement distillé sont coulés goutte à goutte à l'aide d'une seringue. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation durant 4 heures. L'avancement de la réaction est suivi par CCM. L'hydrolyse est effectuée avec 10 ml de solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis le milieu réactionnel est extrait par 3 fois 10 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis évaporées sous pression réduite en présence de silice 60 G pour Chromatographie colonne. La réaction est purifiée sur silice 60 G à l'aide d'un éluant AcOEt 2/ Hexane 8. On recueille 53 mg (74 %) en proportion égale de deux huiles incolores et de Rf respectif 0.15 et 0.11. Ci4H20O4 (61a) (276.34). Colourless oil. Rf (AcOEt-Hexane 2/8, UV) 0.15. (400 MHz, CDCl3, COSY): 1.46-1.66 (m, 5 H); 1.76-1.85 (m, 1 H); 2.20-2.34 (m, 2 H-C(3)); 2.56 {dt, J = 6.0, 18.0, H-C(2)); 2.94 (ddd, J= 6.1, 9.6, 15.8, H-C(2)); 3.54 (m, H-C(6')); 3.91 (s, Me(9)); 3.92 (m, H-C(6')); 4.58 (t,J= 3.0, H-C(2')); 4.84 (dd, J= 3.2, 5.5, H-C(4)); 6.97 (d, J = 8.3, H-C(7)); 6.99 (d, J= 7.6, H-C(5)); 7.46 (dd,J= 1.1, 8.3, H-C(6)). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : 19.88; 25.84; 29.40 C(3); 30.97; 35.71 C(2); 56.48 C(9); 62.97 C(6'); 72.03 C(4); 97.31 C(2'); 112.60 C(7); 120.81 C(5); 121.66 C(8a); 134.31 C(6); 145.23 C(4a); 160.31 C(8); 197.64 C(I). MS-EI : 176 (4.9), 87 (51.3), 86 (60.0), 85 (96.7), 84 (100). ESI (+) : ms [M+H]+ 277. 127 6 - Partie expérimentale. C16H20O4 (61b) (276.34). Colourless oil. Rf (AcOEt-Hexane 2/8, UV) 0.11. (400 MHz, CDCl3, COSY): 1.45-1.70 (m, 5 H); 1.80 (m, 1 H); 2.15-2.30 (m, 2 H-C(3)); 2.54 (ddd, J = 5.2, 7.8, 12.8, H-C(2)); 2.90 {ddd, J = 5.2, 8.3, 13.5, H-C(2)); 3.52 (m, H-C(6')); 3.86 (m, H-C(6')); 3.91 (s, Me(9)); 4.90 (m, U-C(T), H-C(4)); 6.94 (d, J = 8.4, H-C(7)); 7.23 (d, J= 7.6, H-C(5)); 7.51 (dd, J= 7.6, 8.4, H-C(6)). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : 19.74; 25.80; 27.40 C(3); 31.20; 36.45 C(2); 56.49 C(9); 62.86 C(6'); 71.44 C(4); 96.32 C(2'); 111.97 C(7); 120.17 C(5); 121.51 C(8a); 134.87 C(6); 146.74 C(4a); 160.23 C(8); 197.21 C(I). MS-EI : 176 (8.7), 86 (8.7), 86 (66.2), 84 (100), 50 (52.4). ESI (+) : ms [M+H]+ 277, ms-ms [M+H-THP] 175. Synthèse du 2-Acetoxy-3,4-dihydro-4-hydroxy-8-methoxy-naphtalèn-l(2H)-one (63). OH OH OH 63 Dans un bicol purgé préalablement à l'argon, muni d'un système d'agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, sont dissous, à température ambiante, 200 mg de 7-methoxy phtalide 20a (1,22.10'3 mol) dans 40 ml de THF sec. Le milieu réactionnel est placé à -40 0C dans un Dewar, à l'aide d'un bain acétone - azote liquide. Puis, 1,22 ml de LDA commercial (C = 2 M) (1,22.10"3 mol) est ajouté au milieu réactionnel. La solution se colore légèrement. Après 5 minutes, une solution de 151 ni de 3-butèn-2-one (1,83.10"3 mol) dilué dans 3 ml de THF sec est additionnée au milieu réactionnel. La réaction est remontée en température à -5°C (environ 2h30). L'hydrolyse est effectuée avec 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique diluée. Le milieu réactionnel est extrait par 3 fois 20 ml d'AcOEt puis les phases organiques sont réunies, lavées avec avec 2 fois 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis évaporées sous pression réduite en présence de silice 60 G pour Chromatographie colonne. La réaction est purifiée sur silice 60 G à l'aide d'un éluant AcOEt / Hexane (1/1). On recueille 41 mg (14 %) d'une huile jaunâtre. 1,4,5-Tris-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-l,2-dihydro-naphthalene (65). TBDMSQ OTBDMS OTBDMS 65 Dans un monocol de 100 ml, muni d'un système d'agitation et placé sous atmosphère d'argon, sont dissous, 190 mg d'isosclérone 10 (1,07.10'3 mol) dans 20 ml de 1,2-dichloroéthane. A l'aide d'une seringue, 670 ul de triéthylamine (4,82.10"3 mol) distillée sur potasse puis 740 ni de trillate de /er/-butyl dimethylsilyle (3,21.10"3 mol) sont ajoutés goutte à goutte au milieu réactionnel. La solution est laissée, à température ambiante, durant 25 minutes sous agitation. Puis, 2g de silice sont directement ajoutés au milieu réactionnel. Le solvant est évaporé sous pression réduite puis le produit 128 6 - Partie expérimentale. est purifié sur silice avec un éluant AcOEt/Hexane (2/98) (Rf=0,63). On recueille 500,5 mg (90 %) d'une huile incolore 65. C28H52O3Si3 (520.98). Colourless oil. Rf (AcOEt-Hexane 2/98, UV) 0.63. IR (film): 1635m, 1472s, 12565. (400 MHz, CDCl3, COSY): 0.07-0.16 (m, 18 H); 0.93 (s, 9 H); 0.96 (s, 9 H); 0.99 (s, 9 H); 2.23 (m, 2 H-C(2)); 4.63 (dd, J = 6.3, 11.0, H-C(I)); 5.16 (dd, J = 4.0, 6.6, H-C(3)); 6.74 (d, J = 8.0, H-C(6)); 7.05 (dt, J = 1.1, 7.5, H-C(8)); 7.13 (t, J = 7.7, H-C(7). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : -4.46 ; -4.31 ; -4.10 ; -4.00 ; -3.82 ; -3.37 ; 26.36 ; 26.45 ; 26.49 ; 32.56 C(2); 70.71 C(I); 104.91 C(3); 117.60 C(6); 121.70 C(8); 124.83 C(4a); 128.32 C(7); 143.45 C(8a); 149.19 C(5); 152.19 C(4). MS-ESI(+) : 538 [M+H20]+. Synthèse du eis 2,4,8-Tris-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-3,4-dihydro-naphtalèn-l(2H)-one (68c) et trans 2,4,8-Tris-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-3,4-dihydro-naphtalèn-l(2H)-one (68t). TBDMSO _ TBDMSO _ XJIn^OTBDMS J55Jl^OTBDMS OTBDMS OTBDMS 68c 68t Dans un monocol de 25 ml, muni d'un système d'agitation, sont dissous, 95 mg de silvie naphtalène 65 (1,82.10"4 mol) dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane. La température du milieu réactionnel est abaissée à l'aide d'un bain glace-acétone à -15°C. Puis, 45 mg de m-CPBA à 70 % (1,82.1O-* mol) dissous dans 2 ml de 1,2-dichloroethane sont ajoutés goutte à goutte au milieu réactionnel à l'aide d'une seringue. La solution est agitée à température ambiante durant lh30. Le solvant est évaporé sous pression réduite puis le produit est purifié sur silice avec un éluant AcOEt/Hexane (2/98) (Rf=0,35). On recueille 66 mg (67 %) d'une huile incolore 68 contenant 56 % de 68c et 44 % de 68t (ed=12 %). Une mesure de ed sur le brut donne ed = 16 %. C28H52O4Si3 (536.98). Colourless oil. Rf (AcOEt-Hexane 2/98, UV) 0.35. IR (film): 2930m, 2858s, 1708s, 1594m, 1463s, 1255s, 927s, 835s, 779s. (400 MHz, CDCl3, COSY): 68c: 2.19 {dt, J = 11.7, 13.1, H-C(3)); 2.52 (dt, J = 4.8, 13.1, H-C(3)) ; 4.25 (dd, J = 4.8, 13.1, H-C(2)); 4.96 (dd, J = 4.9, 11.2, H-C(4)); 6.83 (m, H-C(7)); 7.19 (dt, J= 1.0, 7.8, H-C(5)); 7.39 (t, J= 8.0, H-C(6)). 68t : 2.31 (m, 2 H-C(3)); 4.65 (dd, J= 4.6, 8.6, H-C(2)); 5.10 (dd,J= 3.9, 5.8, H-C(4)); 6.83 (m, H-C(7)); 6.99 (d, J = 7.6, H-C(5)); 7.39 (t, J= 8.0, H-C(6)). 68c-68t : 0.07-0.16 (m, 18 H); 0.93 (s, 9 H); 0.96 (s, 9 H); 0.99 (s, 9 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : 68c : 43.92 C(3); 68.69 C(4); 74.22 C(2); 119.33 C(5). 68t: 42.04 C(3); 68.13 C(4); 72.64 C(2); 120.87 C(5). 68c-68t : -4.96 to -3.71 (m); 18.48 ; 18.59 ; 18.84 ; 18.91 ; 18.94 ; 19.09 ; 26.19 ; 26.28 ; 26.30 ; 26.34 ; 121.33 C(7); 121.70 C(7); 122.32 C(8a); 122.57 C(8a); 133.96 C(6); 134.02 C(6) ; 147.09 C(4a); 148.84 C(4a); 156.52 C(8); 156.68 C(8); 195.35 C(I); 195.61 C(I). MS (ESI(+)) : ms 559 [M+Naf. Anal. cale. C 62.63, H 9.76 ; found : C 62.60, H 9.82. 129 6 - Partie expérimentale. Synthèse du trans 3,4-dihydro-2,4,8-trihydroxy-naphtalèn-l(2H)-one (4). OH 4 Dans un monocol de 25 ml, muni d'un système d'agitation, sont dissous, 66 mg de tri-silyle naphtalène 68 (1,23.10"4 mol) dans 10 ml de methanol. Quelques billes d'Amberlyst 15 sont ajoutées. La réaction est laissée 5 à 6 jours sous agitation. L'avancement de la réaction est suivie par CCM avec un éluant AcOEt / Hexane 1/1. La solution est filtrée puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On recueille une huile jaune qui est purifiée sur colonne de silice. Une forte coloration rouge sur la colonne apparaît sur la colonne de silice. On recueille 13,5 mg (55 %) d'un solide jaunâtre comme étant le mélange des deux diastéréoisomères 3 et 4 majoritaire en eis (ed = 18 %). Ci0H10O4 (4) (194.19). Pale Yellow solid. Rf (AcOEt-Hexane 1/1, UV) 0.09. (400 MHz, CD3OD, COSY): 2.27 (ddd, J = 3.2, 11.7, 13.2, H-C(3)); 2.51 (ddd, J = 3.9, 5.1, 13.2, H-C(3)); 4.81 (dd, J = 5.0, 11.7, H-C(2)); 4.99 (t,J = 3.4, H-C(4)); 6.92 (dd,J= 1.1, 8.4, H-C(7)); 6.98 (dq,J = 0.6, 7.5, H-C(5)); 7.56 (dd, J = 7.5, 8.4, H-C(6)). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : 39.18 C(3); 66.59 C(4); 68.33 C(2); 114.25 C(8a); 117.41 C(7) ; 120.06 C(5); 137.34 C(6); 145.21 C(4a); 162.65 C(8); 205.12C(I). La même procédure est employée en série optiquement active à partir des isomères 69c et 69t : A partir de 111 mg de (+)-69t pur ([Cx]54620 = +4,1 ± 0,3°), on recueille 31,5 mg (51 %) de mélange de diastéréoisomères 3 et (-)-4 ed = 64 % en (-)-4. On obtient [a]54620 = -11,4 ± 0,5° (c = 0.630, MeOH). A partir de 28 mg de (+)-69c pur ([a]s4620 = +32,1 ± 0,5°), on recueille 12 mg (92 %) de diastéréoisomère (+)-3 ed = 100 % en (+)-3. On obtient [a]54620 = +6,2 ± 1,3° (c = 0.240, MeOH). A partir de 40 mg de (-)-69t pur ([a]54620 = -0,5 ± 0,2°), on recueille 11,7 mg (64 %) de mélange de diastéréoisomères 3 et (+)-4 ed = 52 % en (+)-4. On obtient [a]54620 = +3,4 ± 1,3° (c = 0.090, MeOH). A partir de 11 mg de (-)-69c pur (Ca]54620 = -10,3 ± 0,9°), on recueille 4,1 mg (80 %) de diastéréoisomère (-)-3 ed = 100 % en (-)-3. On obtient [a]54620 = -4,9 ± 1,3° (c = 0.082, MeOH). (+)-(4) : CD (MeOH, c = 9.00.10^ g.crn"3, 1 = 1mm): Mk57 = 489; []281 = 0; H>]309 = -71; []329 = 0. [a]54620= +3,4 ± 1,3° (c = 0.090, MeOH) (-)-(4) : CD (MeOH, c = 4.00.1 O^ g.cm"3,1 = 1mm): [<|)]258 = -2989; [M284 = 0; [<|>]3o, = 272; [<|>]32o = 0. [Ci]54620= -8.9 ± 1.9° (c = 0.040, MeOH) (+)-(3): CD(MeOH, c = 9.20.10'5 g.crn"3, 1 = 5mm): M]230 = 754; [<|>]24, = 233; W262 = 795; [(J)J280= 152; [<|>]304 = 520; W326 = 0; M]341 = -285; M]365 = 0. [a]54620= +2,2 ± 3.3° (c = 0.092, MeOH) (-)-(3): CD(MeOH, c = 8.21.10"4 g.crn"3, 1 = 1mm): M]231 = -346; []240 = -159; M]262 = -526; []282 = -102; M]307 = -224; M]32, = 0; M]3^i = 112; MIj65 = 0. [a]54620= -4.9 ± 1.3° (c = 0.082, MeOH) 130 6 - Partie expérimentale. Synthèse du eis 4,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-3,4-dihydro-2-hydroxy-naphtalèn-l(2H)-one (69c) trans 4,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-3,4-dihydro-2-hydroxy-naphtalèn-l(2H)-one (69t). TBDMSO 0 TBDMS OH A. JL .?OH OTBDMS OTBDMS 69c 69t Dans un monocol de 50 ml, muni d'un système d'agitation, sont dissous, 843 mg de ferrocyanure de potassium KsFe(CN)6 (2,56.10"3 mol), 354 mg de K2CO3 (2,56.10"3 mol), 33 mg de DHQ2(PHAL) (4,2.10"5 mol) dans 10 ml d'eau distillée. Puis, 5 ml de tert-butanol sont ajoutés au milieu réactionnel. Via une seringue 1,12 ml d'une solution à 2,5 % en OsO4 dans le tert-butanol (8,5.10"5 mol) sont additionnés goutte à goutte. Ensuite, 81 mg de méthanesulfonamine (8,54.10"4 mol) sont ajoutés à la spatule dans le milieu. La température du milieu réactionnel est abaissée exactement à 0°C à l'aide d'un cryostat. Enfin, 445 mg de l'éther d'énolsilylé 65 (8,54.10"4 mol) dilué dans 3,9 ml de tert-butanol sont ajoutés au milieu. Le milieu réactionnel est laissé toute la nuit sous agitation à 00C. La réaction est suivie par CCM avec un éluant AcOEt / Hexane 1/9. La réaction terminée, 500 mg de sulfite de sodium solide sont ajoutés dans le milieu. La réaction est laissée sous agitation durant 1 heure. Le milieu réactionnel est extrait avec 50 ml de dichlorométhane et les phases aqueuses et organiques sont séparées. La phase aqueuse est encore extraite deux fois avec 25 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par une fois 20 ml d'une solution de saturée de chlorure de sodium puis séchées sur MgS04 anhydre. La phase organique est filtrée puis évaporée sous pression réduite en présence de 2g de silice. Le produit est purifié sur silice avec un éluant AcOEt/Hexane (1/9). On recueille 37 mg (8 %) d'un solide blanc (+)-69c et 124 mg (27 %) d'une huile incolore (+)-69t. (ed=54 %). En utilisant le même procédé avec 51 mg de (DHQD)2PHAL (6,54.10'5 mol), 340 mg d'éther d'énol silylé 65 (6,54.10"4 mol), 645 mg de ferrocyanure de potassium K3Fe(CN)6 (1,96.10"3 mol), 271 mg de K2CO3 (1,96.10'3 mol), 62 mg de méthanesulfonanime et 1,7 ml de solution à 2,5 % en OSO4 dans le tert-butanoï. Le tout est solubilisé dans un mélange contenant 3,3 ml de tert-butanol et 5 ml d'eau distillée. On recueille alors 17 mg (5 %) d'un solide blanc (-)-69c et 87 mg (25 %) d'une huile incolore (-)-69t. (ed = 68 %). Ce procédé a été employé avec 0,02 équivalent de OsO4 et la procédure a été établi exactement comme suit : Dans un monocol de 10 ml, muni d'un système d'agitation, sont dissous, 175 mg de K2CO3 (1,27.10'3 mol), 86 (il de solution de OsO4 (8,4.10"6 mol) dans tert-butanol puis 16 mg de (DHQD)2(PHAL) (2,1.10"5 mol) dans 2,1 ml d'eau distillée. La solution est laissée sous agitation durant 10 min. puis 418 mg de ferrocyanure de potassium K3Fe(CN)6 (1,27.10"3 mol) sont ajoutés. Lorsque tout le sel est dissous, 500 ul de fert-butanol sont ajoutés. 40mg de méthanesulfonamine (4,23.10"4 mol) sont ensuite additionnés. La température du milieu réactionnel est abaissée exactement à 00C à l'aide d'un cryostat. Enfin, 220 mg de l'éther d'énol silylé 65 (4,23.10"4 mol) dilué dans 1,5 ml de tert-butànol sont ajoutés au milieu. Le milieu réactionnel est laissé toute la nuit sous agitation à 0°C. La réaction est suivie par CCM avec un éluant AcOEt / Hexane 1/9. La réaction terminée, 300 mg de sulfite de sodium solide sont ajoutés dans le milieu. La réaction est laissée sous agitation durant 45 min. à température ambiante. 3 ml d'eau sont ajoutés au milieu et celui-ci est extrait avec 10 ml de d'AcOEt. Les phases aqueuses et organiques sont séparées. La phase aqueuse est encore extraite deux fois avec 15 ml d'AcOEt. Les phases organiques sont réunies, lavées par une fois 20 ml d'une solution de saturée de chlorure de sodium puis séchées sur MgSO4 anhydre. La phase organique 131 6 - Partie expérimentale. est filtrée puis évaporée sous pression réduite en présence de 2g de silice. Le produit est purifié sur silice avec un gradient d'éluant AcOEt/Hexane (2/98) puis (5/95). On recueille 15 mg (9 %) d'un solide blanc (-)-69c et 53,9 mg (30 %) d'une huile incolore (-)-69t. (ed=56 %). En utilisant le même procédé avec 16 mg de (DHQ)2PHAL (2,1.10"5 mol) et exactement les mêmes quantités de réactif que ci-dessus dans les mêmes concentrations, on recueille 20,1 mg (11 %) d'un solide blanc (+)-69c et 37,7 mg (21 %) d'une huile incolore (+)-69t. (ed = 30 %). C22H38O4Si2 (+)-(69c)(422.72). Colourless oil. Rf (AcOEt-Hexane 5/95, UV) 0.22. [Ct]54620 = +38.6 ±0.7° (c = 0.402, MeOH). IR (film): 3434w, 2930j, 2858*, 169Oi, 1592/w, 1465*. (400 MHz, CDCl3, COSY): 0.29 (s, 3 H); 0.31 (s, 3 H); 0.33 (s, 3 H); 0.34 (5, 3 H); 1.08 (s, 9 H); 1.12 (s, 9 H); 2.04 («ft, J= 11.1, 13.2, H-C(3)); 2.72 (dt, J = 5.0, 11.7, H-C(3)); 4.37 (dd, J= 5.0, 13.2, H-C(2)); 5.21 (dd, J= 5.0, 10.9, H-C(4)); 6.97 (d, J = 8.1, H-C(7)); 7.31 (dd, J = 1.0, 7.8, H-C(5)); 7.57 (t, J = 8.0, H-C(6)). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : -4.41 ; -3.88 ; -3.81 ; -3.72 ; 19.24 ; 19.65 ; 26.63 ; 26.67 ; 44.28 C(3); 69.34 C(4); 73.17 C(2); 121.02 C(5) ; 122.21 C(8a) ; 122.75 C(7); 135.61 C(6); 150.92 C(4a); 157.65 C(8); 198.72C(I). MS (ESI(+)) : ms 445 [M+Na]+. CD(MeOH, c = 2.01. 10 -"g-cm-3,1 = 5mm): [(M230 = 6936; [(M240 = 3150; []364 = -195. C22H38O4Si2 (+)-(69t)(422.72). Colourless oil. Rf (AcOEt-Hexane 5/95, TJV) 0.17. [Ct]54620 = -0.5 ± 0.3° (c = 1.018, MeOH). IR (film): 3471w, 2955*, 1688s, 15945, 1464*. (400 MHz, CDCl3, COSY): 0.12 (s, 3 H); 0.22 (s, 3 H); 0.24 (s, 3 H); 0.29 (s, 3 H); 0.89 (s, 9 H); 1.06 (s, 9 H); 2.14 (dt, J = 3.1, 12.6, H-C(3)); 2.56 (ddd, J= 3.2, 5.3, 12.6, H-C(3)) ; 4.84 (dd, J = 4.8, 13.1, H-C(2)); 4.99 (/, J= 3.1, H-C(4)); 6.87 (dd, J = 1.0, 8.2, H-C(7)); 6.90 (dd, J = 1.0, 8.0, H-C(5)); 7.42 ((, /= 8.0, H-C(6)). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : -4.51 ; -4.47 ; -4.31 ; -4.27 ; 17.99 ; 18.40 ; 25.68 ; 25.72 ; 40.21 C(3); 68.29 C(4); 69.15 C(2); 120.98 C(8a) ; 121.32 C(5) ; 122.09 C(7); 134.72 C(6); 146.10 C(4a); 156.24 C(8); 198.23 C(I). MS (ESI(+)) : ms 445 [M+Na]+. CD (MeOH, c = 1.35.10"4 g.crn"3,1 = 5mm): [a>]252 = -5573; []280 = 0; Wns = 1107; [(H365 = 0. (-)-69c : [Ct]54620 = -15.7 ± 1.0° (c = 0.300, MeOH). CD (MeOH, c = 2.40.W g.crn3, 1 = 5mm): [(M230 = -3624; [(M240 = -1594; W256 = -2275; [(M275 = -486; [^]309 = -2299; M346 = 0; H>]358 =115. (-)-69t : [Ct]54620 = proche de 0° (c = 0.674, MeOH). CD (MeOH, c = 2.04.1O-4 g.cm'3, 1 = 5mm): [H O OH OH 140 6 - Partie expérimentale. En suivant la même procédure que ci-dessus dans un monocol de 10 ml contenant 41 mg de naphtalènone 88 (1,16.10"4 mol) dissous dans 3 ml d'éthanol sec à température ambiante, ajouter 600 ni de solution aqueuse de borohydrure de sodium (c = 9,3 g.l"1) (1,40.10"4 mol). Placer sous agitation durant 10 minutes. Acidifier à pH = 7. Après le même traitement que ci-dessus et purification sur silice à l'aide d'un éluant Hexane-AcOEt 1/1, on recueille 32 mg (76 %) de solide blanc 91. C18H30O5Si (354.52). White solide. Rf (AcOEt-Hexane 1/1, EtOH/H2S04 5%) 0.22. IR (KBr): 3412s, 2932m, 2858m, 1589w, 1471m, 1053m. (400 MHz, CD3COCD3+D20, COSY): 0.84 (s, 3 H); 0.99 {s, 12H); 1.06(s,3H); l.S3 {ddd, J =3.2, 11.8, 13.1, H-C(3)); 2.37 {dt,J=3A, 13.1, H-C(3)); 4.23 {ddd, J = 3.3, 8.4, 11.7, H-C(2)); 4.34 (d, J= 8.5, H-C(I)); 5.34 (/, J= 3.2, H-C(4)); 6.76 {ddd, J= 0.7, 1.2, 7.5, H-C(6)); 7.14 (m, H-C(7), H-C(8)). 13C-NMR (100 MHz, CD3COCD3, HETCOR) : 20.10; 20.45; 20.99; 27.11; 27.38; 27.51; 39.44 C(3); 64.75 C(4); 68.82 C(2); 75.80 C(I); 115.33 C(6); 119.61; 124.83; 129.30; 140.09; 154.75 C(5). MS (ESI(-)) : ms 353 [M-H]". Synthèse des (1R*,2R*,4S*)-4,5-[(bis(l,1-dimethylethyl)-silylene)dioxy)'-2-(tert-butyl-diméthyl- silyloxy)-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalèn-l-ol{91)et(lS*,2R*JS*)-4,5-[(bis(l,l-dimethylethyl)- silylene)dioxy]-2-(tert-butyl-diméthyl-silyloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalèn-lol (93). OH 92 OTBDMS OH 93 OTBDMS En suivant la même que ci-dessus dans un monocol de 10 ml contenant 23 mg de naphtalènone 86 (5,13.10"5 mol) dissout dans 1 ml d'éthanol sec à température ambiante, ajouter 100 fil de solution aqueuse de borohydrure de sodium (c = 19,5 g.l"1) (5,13.10"5 mol). Placer sous agitation durant 10 minutes. Acidifier à pH = 7. Après le même traitement que ci-dessus et purification sur silice à l'aide d'un éluant Hexane-AcOEt 3/7, on recueille 17 mg (71 %) d'une huile incolore représentant le mélange des deux diastéréoisomères en proportion 92/8 en faveur de 92. C24H42O4Si2 (92) (450.77). Colorless oil. Hexane-AcOEt. Rf (AcOEt-Hexane 3/7, EtOH/H2S04 5%) 0.36. (400 MHz, CDCl3, COSY): 0.16 (s, 3 H); 0.19 (s, 3 H); 0.88 (s, 9 H); 0.95 (s, 9 H); 1.15 (s, 9 H); 1.85 {ddd, J= 1.6, 10.3, 13.5, H-C(3)); 2.45 {d, J= 10.8, OH); 2.53 {dt, J= 5.6, 13.5, H-C(3)); 4.36 {ddd, J= 1.6, 3.8, 5.5, H-C(2)); 4.61 {dd, J = 3.8, 10.8, H-C(I)); 5.34 {dd, J= 5.6, 10.3, H-C(4)); 6.84 {d, J= 7.9, H-C(6)); 7.22 (m, H-C(7), H-C(8)). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : -4.83; -4.49; 14.54; 18.50; 21.65; 26.14; 27.46; 27.51; 38.51 C(3); 66.49 C(4); 70.20 C(I); 70.65 C(2); 118.01 C(6); 121.00; 127.02; 129.21; 137.99; 153.89 C(5). MS (ESI(-)) : ms 450 [M-H]". C24H42O4Si2 (93) (450.77). Colorless oil. Hexane-AcOEt. Rf (AcOEt-Hexane 3/7, EtOH/H2S04 5%) 0.36. (400 MHz, CDCl3, COSY): 0.23 {s, 3 H); 0.26 {s, 3 H); 0.94 {s, 9 H); 1.00 {s, 9 H); 1.15 {s, 9 H); 1.85 (m, H-C(3)); 2.70 {dt,J = 5.6, 13.5, H-C(3)); 4.22 (m, H-C(2)); 4.80 {d, J= 5.6, H-C(I)); 5.40 {dd, J= 5.6, 10.3, H-C(4)); 6.84 {d,J=1.9, H-C(6)); 6.99 {d, J= 7.8, H-C(8)); 7.22 (m, H-C(7)). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3, HETCOR) : -4.28; -3.84; 21.68; 21.87; 21.97; 26.23; 27.51; 27.61; 36.77 C(3); 66.37 C(4); 69.77 C(2); 71.51 C(I); 118.21 C(6); 120.50 C(8); 127.27; 129.13 C(7); 136.84; 154.35 C(5). MS (ESI(-)) : ms 450 [M-H]". 141 6 - Partie expérimentale. Synthèse du (lS*,2S*,4S*)-Acétate de 2-acetoxy-4,5-[(bis(l,l-dimethylethyl)-silylene)dioxy]-l,2,3,4- tetrahydro-naphthalen-l-yl (94). Dissoudre, dans un ballon monocol de 25 ml, muni d'un système d'agitation, et placé sous atmosphère d'argon, 92 mg (2,74.10"4 mol) de naphtalenone 89 dans 5 ml de dichorométhane sec. Ajouter à la spatule, 10 mg de DMAP (8,22.10"5 mol) puis goutte à goutte 259 ul d'anhydride acétique sec (2,74.10"3 mol). L'avancement de la réaction est suivi par CCM. Après 48h, le milieu réactionnel est hydrolyse avec 5 ml d'eau distillée. Les phases organiques et aqueuses sont séparées. Extraire la phase aqueuse par 2 fois 10 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées, puis évaporées sous pression réduite. On obtient une huile incolore qui est purifiée sur silice à l'aide d'un éluant AcOEt- Hexane 3/7. Les composés sont révélés par CCM à l'aide d'un révélateur EtOH-H2SO4 5%. On recueille 107 mg (93 %) de solide blanc 94. C22H32O6Si (420.58). White solide. M.p. 116-117°C (hexane-AcOEt). Rf (AcOEt-Hexane 3/7, EtOH/H2S04 5%) 0.44. IR (KBr): 2934m, 2858m, 1749*, 1586w, 1268*, 1249*. (400 MHz, CDCl3, COSY): 0.92 (s, 9 H); 1.17 {s, 9 H); 2.05 (s, MeCO2); 2.06 (m, H-C(3)); 2.14 {s, MeCO2); 2.62 (dt, J= 6.3, 12.8, H-C(3)); 5.31 (dd, J =6.4, 8.9; H-C(4)); 5.61 (ddd, J = 2.8, 6.2, 8.9, H-C(2)); 6.10 {d, J= 3.5, H-C(I)); 6.84 {d, J = 7.7, H-C(6)); 6.91 (d, J = 8.0, H-C(8)); 7.23 (t, J = 8.0, H-C(7)). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR): 21.36; 21.43; 21.71; 21.90; 27.46; 27.54; 34.58 C(3); 66.37 C(4); 68.96 C(2); 70.05 C(I); 119.16 C(8); 120.05 C(6); 127.29 C(7); 129.59; 132.64; 154.73 C(5); 170.95; 171.05. MS (ESI(+)) : ms 443 [M+Na]+. Anal. cale. C 62.83, H 7.67 ; found : C 62.85, H 7.55. Synthèse du (1R*,2S*,4S*)-Acétate de 2-acetoxy-4,5-[(bis(l,l-dimethylethyl)-silylene)dioxy]-l,2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1-yl (95). OAc En suivant la même que ci-dessus dans un monocol de 10 ml contenant 14 mg de naphtalenone 90 (4,17.10"5 mol) dissout dans 2 ml de dichlorométane sec à température ambiante. Ajouter à la spatule, 1,5 mg de DMAP (1,25.10"5 mol) puis goutte à goutte 39 (il d'anhydride acétique sec (4,17.10 mol). Après le même traitement que ci-dessus et purification sur silice à l'aide d'un éluant Hexane-AcOEt 3/7, on recueille 12 mg (70 %) d'un solide blanc 95. 142 6 - Partie expérimentale. C22H32O6Si (420.58). White solide. Rf (AcOEt-Hexane 3/7, EtOH/H2S04 5%) 0.44. IR (KBr): 2963m, 2934m, 2860m, 1747s, 1602w, 1584w, 1474m, 1368m, 1247m, 1227m. (400 MHz, CDCl3, COSY): 0.96 (s, 9 H); 1.16 (s, 9 H); 2.05 (s, MeCO2); 2.11 (s, MeCO2); 2.15 (m, H-C(3)); 2.51 (ddt, J = 1.2, 4.3, 13.9, H-C(3)); 5.18 (dd, J = 5.9, 10.6; H-C(4)); 5.23 (ddd, J = 2.8, 5.8, 7.0, H-C(2)); 5.87 (d, 7=2.7, H-C(I)); 6.94 (m, H-C(6), H-C(7)); 7.22 (dt, J = 0.6, 8.0, IH, HC(8)). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR): 21.45; 21.60; 21.64; 21.92; 27.42; 27.50; 32.51 C(3); 65.97 C(4); 68.80 C(I); 70.44 C(2); 119.71; 123.02; 127.95; 129.58 C(7); 132.34; 154.44 C(5); 170.25; 170.34. MS (ESI(+)) : ms 443 [M+Na]\ Synthèse du (1R*,2S*,4S*)-Acétate de 2,5-diacetoxy-4-(di-tert-butyl-hydroxy-silyloxy)-l,2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1-yl (96). tBu tBu \ / )Ac O OH OAc En suivant la même que ci-dessus dans un monocol de 10 ml contenant 30 mg de naphtalènone 91 (8,47.10'5 mol) dissout dans 4 ml de dichlorométane sec à température ambiante. Ajouter à la spatule, 3,3 mg de DMAP (2,54.10"5 mol) puis goutte à goutte 169 ul d'anhydride acétique sec (1,69.10"3 mol). Après le même traitement que ci-dessus et purification sur silice à l'aide d'un éluant Hexane-AcOEt 3/7, on recueille 25 mg (61 %) d'un solide blanc 96. C24H36O8Si (480.64). White solide. Rf (AcOEt-Hexane 3/7, EtOH/H2S04 5%) 0.30. IR (KBr): 3500s, 2934m, 2859m, 1770m, 1744s, 1720s, 1254s, 1229s, 1197s. (400 MHz, CDCl3, COSY): 1.00 (s, 9 H) 1.08 (s, 9 H); 1.91 (dt, J = 2.7, 13.0, H-C(3)); 2.13 (s, MeCO2); 2.21 (s, McCO2); 2.37 (s, MeCO2) 2.77 (dt, J= 3.4, 13.0, H-C(3)); 3.94 (br, OH); 5.41 (t, J= 2.9; H-C(4)); 5.58 (ddd, J= 3.5, 8.9, 12.5 H-C(2)); 6.27 (d, J= 8.9, H-C(I)); 7.06 (dt, J= 0.9, 7.7, H-C(8)); 7.10 (dd,J= 0.9, 8.0, IH, H-C(6)) 7.37 (t,J= 8.0, H-C(7)). 13C-NMR(IOO MHz, CDCl3, HETCOR) : 20.98; 21.24; 21.51; 21.65; 21.74 27.70; 28.16; 35.77 C(3); 65.26 C(4); 70.94 C(2); 72.71 C(I); 122.89 C(8); 125.63 C(6); 129.80 C(7) 130.68; 135.71; 148.84 C(5); 169.80; 171.50; 172,28. MS (ESI(+)) : ms 503 [M+Naf. Synthèse du (lS*,2S*,4S*)-Acétate de 2-acetoxy-4,5-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-l-yl (97). )H OH Dissoudre, dans un flacon plastique de 25 ml, muni d'un système d'agitation, 90 mg (2,14.10"4 mol) de naphtalènone 94 dans 5 ml de THF sec. Ajouter goutte à goutte 323 ul de pyridine sèche (2.97.10"3 mol) puis 161 mg de complexe HF-pyridine à 70% en HF (4,27.10"3 mol). L'avancement de la réaction est suivi par CCM. Après 30 minutes, on ajoute 15 ml d'AcOEt. On lave la phase organique par 1 fois 10 ml d'une solution de NaCl saturée. La phase organique est séchée sur 143 6 - Partie expérimentale. sulfate de magnésium anhydre, filtrée, puis évaporée sous pression réduite en présence de silice. On purifie la réaction sur silice à l'aide d'un éluant AcOEt-Hexane 1/1. Le composé est révélé par CCM à l'aide d'un révélateur EtOH-H2SO4 5%. On recueille 47 mg (78 %) de solide blanc 97. C14H16O6 (280.28). White solide. Mp. 141°C (hexane-AcOEt). Rf (AcOEt-Hexane 1/1, EtOHZH2SO4 5%) 0.22. IR (KBr): 348b, 3242»», 1734s, 171¾, 1595w, 1471m, 1368s, 1260s, 1229s. (400 MHz, CD3COCD3, COSY): 1.99 (s, McCO2); 2.04 (s, AZeCO2); 2.08 (m, H-C(3)); 2.45 (ddd,J = 5.1, 10.8, 13.4, H-C(3)); 3.84 (br, OH); 5.26 (t, J = 4.7, H-C(4)); 5.53 (dt, J = 3.3, 10.8, H-C(2)); 6.13 (d, J= 3.4, H-C(I)); 6.78 (d,J=l.l, H-C(6)); 6.88 (dd,J = 1.1, 8.0, H-C(8)); 7.19 (t,J = 7.8, H-C(7)). 13C-NMR (100 MHz, CD3COCD3, HETCOR) : 20.44; 20.46; 32.48 C(3); 63.58 C(4); 67.91 C(2); 69.07 C(I); 116.10 C(8); 120.83 C(6); 125.33; 129.64 C(7); 134.15; 156.27 C(5); 170.11; 170.27. MS (ESI(-)) : ms 279 [M-H]-. Anal. cale. C 60.00, H 5.75 ; found : C 60.14, H 5.91. Synthèse du (1R*,2S*,4S*)-Acétate de 2-acetoxy-4,5-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-l-yl (98). OAc OAc 98 En suivant la même que ci-dessus dans un flacon plastique de 25 ml contenant 12 mg de naphtalènone 95 (2,86.10'5 mol) dissout dans 2 ml de THF sec à température ambiante. Ajouter 76 ul de pyridine sèche (6.98.10"4 mol) puis 25 mg de complexe HF-pyridine à 70% en HF (6,62.10"4 mol ). Après le même traitement que ci-dessus et purification sur silice à l'aide d'un éluant Hexane-AcOEt 1/1, on recueille 5 mg (64 %) d'un solide blanc 98. C14H16O6 (420.28). White solide. Rf (AcOEt-Hexane 1/1, EtOH/H2S04 5%) 0.24. (400 MHz, CD3COCD3, COSY): 2.01 (s, MeCO2); 2.10 (s, MeCO2); 2.27 (m, 2 H-C(3)); 4.74 (br, OH); 5.21 (m, H-C(4)); 5.39 (m, H-C(2)); 5.92 (d, J = 6.4, H-C(I)); 6.75 (d, J = 7.7, H-C(6)); 6.83 (dd, J= 1.1, 8.1, H-C(8)); 7.18 (t, J = 7.8, H-C(7)); 8.86 (br, OH). 13C-NMR (100 MHz, CD3COCD3, HETCOR) : 20.43; 20.49; 33.79 C(3); 63.77 C(4); 69.58 C(2); 71.11 C(I); 115.75 C(8); 119.94 C(6); 125.23; 129.48 C(7); 134.53; 156.46 C(5); 169.77; 170.25. MS (ESI(-)) : ms 279 [M-H]". Synthèse du (lR*,2R*,4S*)-2-(tert-butyl-diméthyl-silyloxy)-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalène-l,4,5-triol (99). OTBDMS OH 99 En suivant la même que ci-dessus dans un flacon plastique de 25 ml contenant 16 mg de naphtalènone 92 (3,64.10"5 mol) dissous dans 5 ml de THF sec à température ambiante. Ajouter 280 ul de pyridine sèche (2.57.10"3 mol) puis 80 mg de complexe HF-pyridine à 70% en HF (2,12.10"3 mol ). Après le même traitement que ci-dessus et purification sur silice à l'aide d'un éluant Hexane-AcOEt 3/7, on recueille 7,7 mg (68 %) d'un solide blanc 99. H OH 144 6 - Partie expérimentale. Ci6H24O4Si (310.47). White solide. Rf (AcOEt-Hexane 1/1, EtOHTH2SO4 5%) 0.21. (200 MHz, CDCl3, COSY): 0.14 (s, MeSi); 0.16 (s, MeSi); 0.89 (s, 9H); 1.86 (ddd,J=2A, 6.8, 13.6, H-C(3)); 2.26 (br, OH); 2.47 (ddd, J= 5.6, 8.6, 13.6, H-C(3)); 2.50 (Jbr, OH); 4.34 (dt, J = 3.0, 8.8, H-C(2)); 4.57 (d, J = 3.2, H-C(I)); 5.22 {t, J = 5.8, H-C(4)); 6.82 {dd, J = 1.0, 8.2, H-C(8)); 7.07 (d, J = 7.6, H-C(6)); 7.22 (t, J= 7.8, H-C(7)). MS (ESI(-)) : ms 309 [M-H]'. Synthèse du (lS*,2S*.4S*)-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalène-l,2,4,5-tetraol (100). JH OH Dissoudre, dans un flacon plastique de 25 ml, muni d'un système d'agitation, 103 mg (3,07.10"4 mol) de naphtalenone 89 dans 10 ml de THF sec. Ajouter goutte à goutte 465 ul de pyridine sèche (4.27.103 mol) puis 231 mg de complexe HF-pyridine à 70% en HF (6,11.10"3 mol). L'avancement de la réaction est suivi par CCM. Après 30 minutes, on ajoute 15 ml d'AcOEt et on transvase le milieu réactionnel dans un ballon de 50 ml contenant 1,5g de silice. La phase organique est évaporée sous pression réduite. On purifie la réaction sur silice à l'aide d'un éluant AcOEt pur. Le composé est révélé par CCM à l'aide d'un révélateur EtOH-H2SO4 5%. On recueille 58 mg (96 %) de solide blanc 100. C10H12O4 (196.20). White solide. Rf (AcOEt, EtOH/H2S04 5%) 0.24. (400 MHz, CD3OD, COSY): \.95{ddt,J = 1.0,3.5, 13.4, H-C(3)); 2.30 {ddd, J= 4.8, 11.1, 13.4, H-C(3)); 4.24 (dt,J = 3.3, 11.1, H-(2); 4.61 {d, J =3,.5, H-C(I)); 5.20 (/, /= 4.2, H-C(4)); 6.78 {dd, J = 1.1, 8.0, H-C(8)); 6.91 (dd, J= 0.6, 7.6, H-C(6)); 7.17 {t, J= 7.8, H-C(7)). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD, HETCOR) : 34.26 C(3); 63.91 C(4); 66.67 C(2); 70.09 C(I); 114.74 C(8); 121.16 C(6); 124.21; 129.16 C(7); 138.58; 156.08 C(5). MS (ESI(-)) : ms 195 [M-H]". Synthèse du (lR*,2S*,4S*)-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalène-l,2,4,5-tetraol (101). )H OH Dissoudre, dans un flacon plastique de 25 ml, muni d'un système d'agitation, 20 mg (5,94.10"5 mol) de naphtalenone 90 dans 5 ml de THF sec. Ajouter goutte à goutte 90 ni de pyridine sèche (8,28.10"1 mol) puis 45 mg de complexe HF-pyridine à 70% en HF (1,19.10"3 mol). L'avancement de la réaction est suivi par CCM. Après 30 minutes, on ajoute 15 ml d'AcOEt et on transvase le milieu réactionnel dans un ballon de 50 ml contenant Ig de silice. La phase organique est évaporée sous pression réduite. On purifie la réaction sur silice à l'aide d'un éluant AcOEt pur. Le composé est révélé par CCM à l'aide d'un révélateur EtOH-H2SO4 5%. On recueille 6 mg (52 %) de solide blanc 101. Une procédure identique peut être réalisée avec 14 mg (3,95.10"5 mol) de naphtalenone 91 dans 1,4 ml de THF sec, 63 (il de pyridine sèche (5,78.10"1 mol) puis 32 mg de complexe HF-pyridine à 70% en HF (8,48.10"4 mol). La réaction se déroule en 2h30 et on recueille 4,4 mg (57 %) de solide blanc 101. 145 6 - Partie expérimentale. C10HnO4 (196.20). White solide. Rf (AcOEt, EtOHZH2SO4 5%) 0.15. (400 MHz, CD3OD, COSY): 1.92 (ddd, J = 4.5, 11.0, 13.5, H-C(3)); 2.22 (dt, J= 3.6, 13.5, H-C(3)); 4.05 (ddd, J = 3.3, 7.8, 11.0, H-C(2); 4.33 (d, J= 7.7, H-C(I)); 5.15 (t, J= 4.1, H-C(4); 6.73 (ddd, J= 0.7, 1.1, 7.9, H-C(8)); 7.06 (dt, J= 0.9, 7.8, H-C(6)); 7.16 (t,J= 7.9, H-C(7)). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD, HETCOR) : 37.25 C(3); 63.48 C(4); 68.96 C(2); 74.44 C(I); 113.90 C(8); 118.63 C(6); 124.04; 129.10 C(7); 139.71; 155.82 C(5). MS (ESI(-)) : ms 195 [M-H]'. Synthèse du eis 3,4-dihydro-3,4,8-trihydroxy-naphtalèn-l(2H)-one (5). OH Dissoudre, dans un monoeol de 25 ml, muni d'un système d'agitation, 31 mg (1,58.10"4 mol) de naphtalènone 100 dans 1,7 ml de MeOH puis ajouter 8,6 ml de chloroforme. Ajouter à la spatule, 151 mg de dioxyde de manganèse activé (~ 1,56.10° mol). La réaction est laissée sous agitation durant 20h. Le dioxyde de manganèse est filtré sur célite, le solvant évaporé puis le produit purifié sur silice 60G à l'aide d'un éluant AcOEt pur. On recueille 16,3 mg (53 %) d'un solide jaune pâle 5. C10H10O4 (194.19). Pale yellow solid. Rf (AcOEt, EtOHZH2SO4 5%) 0.33. (400 MHz, CD3OD, COSY): 2.88 (dd, J = 3.9, 17.4, H-C(2)); 2.99 (dd, J= 7.2, 17.4, H-C(2)); 4.30 (ddd, J =2.9, 3.9, 6.9, H-C(3); 4.86 (d, J = 2.8, H-C(4)); 6.88 (ddd, J =0.5, 1.0, 8.4, H-C(5)); 7.12 (dt, J= 1.0, 7.5, H-C(7)); 7.54 (dd, J =7.5, 8.4, H-C(6)). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD, HETCOR) : 42.90 C(2); 69.45 C(3); 70.29 C(4); 115.65 C(9); 116.82 C(5); 119.02 C(7); 136.93 C(6); 144.65 C(IO); 162.22 C(5); 203.72 C(I). MS (ESI(-)) : ms 193 [M-H]". Synthèse du trans 3,4-dihydro-3,4,8-trihydroxy-naphtalèn-l(2H)-one (6). >H Dissoudre, dans un monocol de 10 ml, muni d'un système d'agitation, 6 mg (3,06.10'5 mol) de naphtalènone 101 dans 0,3 ml de MeOH puis ajouter 1,7 ml de chloroforme. Ajouter à la spatule, 30 mg de dioxyde de manganèse activé (~ 3,10.10"4 mol). La réaction est laissée sous agitation durant 2Oh. Le dioxyde de manganèse est filtré sur célite, le solvant évaporé puis le produit purifié sur silice 60G à l'aide d'un éluant AcOEt pur. On recueille 3,3 mg (55 %) d'un solide jaune pâle 6. C10H10O4 (194.19). Pale yellow solid. Rf (AcOEt, EtOHZH2SO4 5%) 0.33. (400 MHz, CD3OD, COSY): 2.72 (dd, J = 8.0, 17.2, H-C(2)); 3.11 (dd,J= 4.0, 17.2, H-C(2)); 4.07 (m, H-C(3)); 4.63 (d, J= 7.0, H-C(4)); 6.88 (dd, J= 0.6, 8.6, H-C(5)); 7.14 (dt, J =0.6, 7.4, H-C(7)); 7.56 (dd,J=lA, 8.4, H-C(6)). MS (ESI(-)) : ms 193 [M-H]". 146 6 - Partie expérimentale. Synthèse du (2-Methoxy-6-methyl-phenyl)-methanol (104). 104 Dans un tricol de 500 ml muni d'un système d'agitation magnétique, d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant et placé sous atmosphère d'argon, sont ajoutés, par petites portions, à l'aide d'une spatule, 3,9g (0,102 mol) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 175 ml de THF sec. Puis, 50 ml de solution de THF sec contenant 5,0 g (2,58.10'2 mol) de 2-méthoxy-6-méthyl benzoate d'éthyle préparé par la méthode de Hauser et Pogany[80) sont ajoutés goutte à goutte, à température ambiante, à la suspension d'hydrure. Après 5h de réaction, le milieu réactionnel est placé dans un bain glace-sel puis hydrolyse goutte à goutte avec 200 ml d'eau distillée froide. Le précipité blanc formé est filtré sur büchner puis laver avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 50 ml de solution de soude IM, 200 ml d'eau distillée puis 3 fois 50 ml de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Un solide blanc est obtenu, puis purifié par recristallisation dans un mélange hexane-Acétate d'éthyle. On recueille 3,1 g (80 %) de cristaux blancs en forme de longues aiguilles 104. C9H12O2 (152.19). White needles. M.p. 51°C (hexane-AcOEt). IR (KBr): 3366s, 32945, 1589m, 1473m, 1268j. (400 MHz, CDCl3, COSY): 2.40 (s, Me(9)); 3.84 (s, Me(8)); 4.75 (s, 2 H-C(7)); 6.75 (d, J = 8.3, H-C(3)); 6.81 (d, J = 7.6, H-C(5)); 7.17 (dd, J= 7.6, 8.3, H-C(4)). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : 19.07 C(9); 55.46 C(8); 57.21 C(7); 108.25 C(3); 123.00 C(5); 127.14 C(6); 128.52 C(4); 137.95 C(I); 158.06 C(2). MS-EI : 152 (21, M+"), 91 (13), 77 (11), 58 (82), 43 (100). Anal. cale. C 71.03, H 7.95 ; found : C 70.87, H 8.03. Synthèse du 2-methoxy-6-methyl benzaldéhyde (105). Dans un monocol de 100 ml muni d'un système d'agitation et d'un réfrigérant, 1,5g (9,87.10"3 mol) de benzylalcool 104 sont dissous dans 50 ml de benzène. Puis, 5g de dioxyde de manganèse activé (~ 5,2.10"2 mol) sont ajoutés par petites portions à l'aide d'une spatule. La réaction est placée à reflux et sous agitation durant la nuit. Le dioxyde de manganèse est filtré sur célite, lavé avec du toluène puis le solvant évaporé sous pression réduite. Le solide jaune pâle obtenu est recristallisé dans un mélange hexane-Acétate d'éthyle. On recueille 1,3 g de solide jaune pâle 105 qui devient orange à la lumière. C9H10O2 (150.18). Pale yellow solid. M.p. 41,5°C (hexane-AcOEt). IR (CH2Cl2): 1686j, 1597m, 1580m. (400 MHz, CDCl3, COSY): 2.56 (s, Me(9)); 3.87 {s, Me(8)); 6.78 {d, J= 7.6, H-C(3)); 6.81 {d, J = 8.4, H-C(5)); 7.36 (dd, J = 7.6, 8.4, H-C(4)), 10.62 (s, CHO). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : 21.38 C(9); 55.70 C(8); 109.02 C(3); 123.26 C(6); 124.03 C(5); 134.43 C(4); 141.95 C(I); 163.14 C(2); 192.31 C(7). Anal. cale. C 71.98, H 6.71 ; found : C 72.03, H 6.94. 147 6 - Partie expérimentale. Synthèse du l-(2-Methoxy-6-methyl-phenyl)-ethanol (106). Dans un tricol de 250 ml muni d'un système d'agitation magnétique, d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant et placé sous atmosphère d'argon, sont dissous, 2,0g (1,33.10"2 mol) de benzaldéhyde 105 dans 70 ml d'éther sec. Le tricol est placé dans un bain de glace à 00C. Puis, 26,6 ml (2,66.10"2 mol) de solution 1 M dans l'éther de CHaMgBr commercial sont ajoutés goutte à goutte au milieu. La réaction est laissée lh30 à 00C dans un bain de glace. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolyse goutte à goutte à 00C avec une solution saturée de chlorure d'ammoniun puis est extrait avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases aqueuses et organiques sont séparées. La phase aqueuse est encore extraite deux fois avec 50 ml de d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par une fois 50 ml de solution de soude IM, 50 ml d'une solution de saturée de chlorure de sodium puis séchées sur MgSO4 anhydre. On recueille 1,9g (87 %) d'une huile incolore 106 qui est directement remis en réaction dans l'étape suivante. Ci0H14O2 (166.22). Colorless oil. IR (Film): 3540^, 34365, 1600w, 1584s, 1473s, 1233s, 1077s. (400MHz, CDCl3, COSY): 1.52 {d, J = 6.7, Me(2)); 2.31 (s, Me(8')); 3.89 (s, Me(7')); 4,01 (d, J = 10.9, OH); 5.05 (dq, J = 6.7, 10.9, H-C(I)); 6.76 {dd, J = 0.6, 7.3, H-C(5')); 6.78 {dd, J= 0.6, 8.2, H-C(3')); 7.10 {dd, J = 7.3, 8.2, H-C(4')), 10.62 (s, CHO). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : 19.50 C(8'); 23.01 C(2) ; 55.22 C(7'); 67,14 C(I); 109.10 C(3'); 123.49 C(5'); 127.36 C(4'); 130.88 C(l'); 135.44 C(6'); 157.43 C(2'). MS-EI: 166 (11, M+"), 151 (20, [M-Me] +*), 91 (12), 77 (12), 65 (7). Synthèse du 2-Methoxy-6-méthyl Acétophénone (107). 107 Dans un monocol de 100 ml muni d'un système d'agitation et d'un réfrigérant, 2g (1,20.10"2 mol) d'alcool 106 sont dissous dans 40 ml de toluène. Puis, 5g de dioxyde de manganèse activé (~ 5,2.10"2 mol) sont ajoutés par petites portions à l'aide d'une spatule. La réaction est placée à reflux et sous agitation durant la nuit. Le dioxyde de manganèse est filtré sur célite, lavé avec du toluène puis le solvant évaporé sous pression réduite. Une huile jaune pâle est obtenue puis purifiée sur silice 6OG à l'aide d'un éluant Hexane-Acétate d'éthyle (9/1). On recueille 1,7g d'une huile incolore 107. C10H12O2 (164.21). Colorless oil. Rf (Hexane-AcOEt 9/1) 0.27. IR (Film): 1697s, 1642/w, 1600m, 1582s, 1264s, 1233s, 1089s. (400 MHz, CDCl3, COSY): 2.19 (s, Me(IO)); 2.43 (s, Me(8)); 3.75 (s, Me(9)); 6.72 (d, J = 8.3, H-C(3)); 6.74 {d, J= 7.6, H-C(5)); 7.15 {dd, J = 7.6, 8.3, H-C(4)). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : 18.87 C(IO); 32.01 C(8); 55.45 C(9); 108.32 C(3); 122.88 C(5); 129.80 C(4); 131.25 C(I); 135.24 C(6); 156.20 C(2); 205.28 C(7). MS-EI : 164 (37, M+*), 149 (74, [M-Me]+*), 91 (28), 77 (14), 65 (12). Anal. cale. C 73.15, H 7.37; found : C 73.11, H 7.28. 148 6 - Partie expérimentale. Synthèse du 3-(2-Methoxy-6-methyl-phenyl)-3-oxo-propionaldehyde (108). 0% n% 89% 108 Dans un monocol de 250 ml muni d'un système d'agitation magnétique, d'une ampoule à brome, et placé sous atmosphère d'argon, sont dissous, 1,0g (6,10.10'3 mol) d'acétophénone 107 et 0,15 ml d'éthanol absolu dans 40 ml d'éther sec. Puis 293 mg (6,10.10"3 mol) de suspension à 50 % d'hydrure de sodium sont ajoutés par petites portions à l'aide d'une spatule. Sont ajoutés, enfin, 1,47 ml (1,83.10"2 mol) de formate d'éthyle sec. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolyse goutte à goutte avec de l'eau distillée puis on ajoute jusqu'à pH acide une solution d'acide chlorhydrique l %. Le milieu réactionnel est extrait avec 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par une fois 50 ml d'une solution de saturée de chlorure de sodium puis séchées sur MgSO4 anhydre. On recueille 134 mg (11 %) d'une huile jaune pâle 108. CnH12O3 (192.22). Colorless oil. IR (Film): Enol : 3580-29006r, 16215, 15835, 1471s, \265mAldehyde : 172Sw. (400 MHz, CDCl3, COSY): Enol : 2.31 (s, Me(8')); 3.80 (s, Me(7')); 5.76 (d, J = 4.4, H-C(2)); 6.78 (d, J = 8.4, H-C(3')); 6.83 (d, J = 7.6, H-C(5')); 7.24 (dd, J = 7.6, 8.4, H-C(4')); 7.99 (d, J = 4.4, H-C(I)). Aldehyde : 2.30 (s, Me(8')); 3.81 (s, Me(7')); 3.83 (d, J = 2.6, H-C(2)); 6.78 {d, J = 8.4, H-C(3')); 6.83 (d, J= 7.6, H-C(5')); 7.24 (dd, J = 7.6, 8.4, H-C(4')); 9.83 (d, J = 2.6, H-C(I)). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3, HETCOR) : Enol : 19.37 C(8'); 55.72 C(7'); 105.39 C(2); 108.53 C(3'); 122.87 C(5'); 127.15 C(l'); 130.46 C(4'); 136.96 C(6'); 156.52 C(2'); 174.91 C(I); 193.68 C(3). Aldehyde: 19.34 C(8'); 55.43 C(7'); 58.57 C(2); 108.44 C(3'); 123.47 C(5'); 129.17 C(6'); 131.29 C(4'); 137.11 C(l'); 157.13 C(2'); 196.74 C(I); 199.88 C(3). MS-EI : 192 (19, M+'), 177 (100, [M-Me]+"), 161 (36), 149 (61), 91 (76), 77 (65), 65 (41). Synthèse du 3-Methoxy-l-(2-methoxy-6-methyl-phenyl)-propenone (109). OMe 109 Dans un monocol en quartz de 100ml, 60 mg (3,13.10"4 mol) de composé 108 sont dissous dans 20 ml de methanol sec, dégazé et purgé à l'argon. La réaction est pacée sous irradiation avec une lampe au mercure. Le milieu réactionnel est hydrolyse après Ih de réaction avec 15 ml d'eau distillée puis extrait avec 3 fois 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par une fois 20 ml d'une solution de saturée de chlorure de sodium puis séchées sur MgSO4 anhydre. On recueille 55 mg (85 %) d'une huile jaune pâle 109. C12H14O3 (206.24). Pale yellow oil. (200 MHz, CDCl3, COSY): 2.21 (s, Me(8')); 3.73 (s, 3 H); 3.77 (s, 3 H), 5.83 (d,J = 12.8, H-C(2)); 6.78 (2d, J = 8.4, 9.1, H-C(3'), H-C(5')); 7.22 (dd, J = 8.4, 9.1, H-C(4')); 7.24 (d, J = 12.8, H-C(I)). MS-EI : 206 (7.2, M+'), 175 (42.9, [M-MeO]+'), 149 (21.5), 105 (18.4), 91 (43), 86 (76.6), 85 (51.5), 84 (100.0), 77 (18.3), 65 (17.1). 149 Bibliographie. [I] Olson, E. O. and Martin, W. 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Table !.Coordonnées atomiques (xlO4) et facteurs d'agitation thermique isotrope U(eq) (Â.103) pour le composé 88. x y z U(eq) Si(I) 2576(1) 1113(1) 3992(1) 17(1) 0(1) 1589(1) 413(1) 3725(1) 20(1) 0(2) 388(1) -2165(1) 3184(1) 27(1) 0(3) -1684(1) -1359(1) 3168(1) 37(1) 0(4) 563(1) 2360(1) 2971(1) 30(1) 0(5) 2581(1) 2030(1) 3556(1) 28(1) C(I) 1130(1) 381(1) 3141(1) 17(1) C(2) 1143(1) -628(1) 2941(1) 20(1) C(3) 331(1) -1206(1) 3316(1) 20(1) C(4) -883(1) -836(1) 3248(1) 21(1) C{5) -1028(1) 192 (1) 3251(1) 18(1) C(6) -2138(1) 554(1) 3301(1) 24(1) C(7) -2310(1) 1498(1) 3264(1) 28(1) C(8) -1386(1) 2085(1) 3164(1) 26(1) C(9) -280(1) 1731(1) 3111(1) 21(1) C(IO) -77(1) 776(1) 3163(1) 17(1) C(Il) 4004(1) 494(1) 3949(1) 21(1) C(12) 3900(2) -494(1) 4201(1) 36(1) C(13) 4332(1) 402 (1) 3299(1) 28(1) C(14) 4961(1) 1028(1) 4267(1) 34(1) C(15) 2016(1) 1473(1) 4734(1) 34(1) C(16) 2730(2) 2293(2) 4984(1) 70(1) C(17) 784(2) 1836(1) 4645(1) 42(1) C(18) 1984(3) 670(2) 5162(1) 71(1) 163 Annexes. Table 2. Longueurs de liaisons [A]. Atomes Si(I)-O(D Si(l)-0(5) Si(I)-C(IS) Si(I)-C(Il) Od)-C(D 0(2)-C(3) 0(3)-C(4) 0(4)-C(9) C(I)-C(IO) C(l)-C(2) C(2)-C(3) C(3)-C(4) C(4)-C(5) C(5)-C(6) C(5)-C(10) C(6)-C(7) C(7)-C(8) C(8)-C(9) C(9)-C(IO) C(ll)-C(13) C(Il)-C(14) C(Il)-C(12) C(15)-C(18) C(15)-C(17) C(15)-C(16) Longueur de la liaison 1.6436(9) 1.6503(11) 1.8821(16) 1.8876(14) 1.4342(16) 1.4134(16) 1.2115(18) 1.3723(17) 1.5160(17) 1.5209(18) 1.5205(19) 1.5186(18) 1.4866(18) 1.3979(19) 1.4045(19) 1.375 (2) 1.386(2) 1.390(2) 1.3977(19) 1.535(2) 1.536(2) 1.536(2) 1.512(3) 1.539(2) 1.551(3) 164 Annexes. Table 3. Angles de liaison en degré. Atomes_____________________Angles 0(l)-Si(l)-0(5) 0(1)-Si(l)-C(15) 0(5)-Si(l)-C(15) Od)-Si(I)-C(Il) 0(5)-Si(l)-C(ll) C(15)-Si(I)-C(Il) C(I)-O(I)-Si(I) Od)-C(D-C(IO) od)-cd)-c(2) C(IO)-C(I)-C(2) C(3)-C(2)-C(l) 0(2)-C(3)-C(4) 0(2)-C(3)-C(2) C(4)-C(3)-C(2) 0(3)-C(4)-C(5) 0{3)-C(4)-C(3) C(5)-C(4)-C(3) C(6)-C(5)-C(10) C(6)-C(5)-C(4) C(IO)-C(5)-C(4) C(7)-C(6)-C(5) C(6)-C(7)-C(8) C(7)-C(8)-C(9) 0(4)-C(9) -C(8) 0(4) -CO)-C(IO) C(8)-C(9)-C(IO) C(9)-C(10)-C(5) C(9)-C(IO)-C(I) C(5)-C(10)-C(l) C(13)-C(Il)-C(14) C(13)-C(ll)-C(12) C(14)-C(ll)-C(12) C(13)-C(ll)-Si(I) C(14)-C(Il)-Si(I) C(12)-C(ll)-Si(l) C(18)-C(15)-C(17) C(18)-C(15)-C(16) C(17)-C(15)-C(16) C(18)-C(15)-Si(l) C(17)-C(15)-Si(I) C(16)-C(15)-Si(l) 1OE .64(5) 104 .99 (6) 108 70 (7) 107 .88 (6) 110 04 (6) 118 72 (7) 128 .53 (8) 107 59 (10) 107 68 (10) 112 12 (H) 110 38 (11) 111 37 (11) 112 66 (12) 109 21 (H) 122 04 (13) 120 91 (12) 116 97 (H) 121 13 (12) 118 37 (12) 120 33 (12) 119 85 (13) 119 91 (13) 120 63 (13) 116 13 (12) 123 12 (12) 120 62 (13) 117 83 (12) 121 44 (12) 120 71 (H) 108 47 (12) 107 42 (13) 110 11 (13) 108 06 (10) 112 25 (10) 110 37 (10) 108 65 18) 111 0(2) 106 82 (16) 112 16 (13) 107 35 (12) 110 65 (14) 165 Annexes. Table 4. Angles de torsion en degré. Atomes Angles 0(5)-Si(D-O(I)-C(D IS)-Si(D-O(D-C(D H)-Si(D-O(D-C(D Si(D-O(I) -C(D-C(IO) Si(l)-0(1)-C(l)-C(2) 1)-C(1)-C(2)-C(3) 1O)-C(D -C(2)-C(3) l)-C(2)-C(3)-0(2) 1)-C(2)-C(3)-C(4) 2)-C(3)-C(4)-0(3) 2)-C(3)-C(4)-0(3) 2)-C(3)-C(4)-C(5) 2)-C(3)-C(4)-C(5) 3)-C(4)-C(5)-C(6) 3)-C(4)-C(5)-C(6) 3)-C(4)-C(5)-C(IO) 3)-C(4)-C(5)-C(IO) 10)-C(5)-C(6)-C(7) 4)-C(5)-C(6)-C(7) 5)-C(6)-C(7)-C(8) 6)-C(7)-C(8)-C(9) 7)-C(8)-C(9) -0(4) 7)-C(8)-C(9)-C(IO) 4) -CO)-C(IO) -C(5) 8)-C(9)-C(IO)-C(5) 4)-C(9)-C(IO)-C(I) 8)-C(9)-C(IO)-C(I) 6)-C(5)-C(10)-C(9) 4)-C(5)-C(IO)-C(9) 6)-C(5)-C(IO)-C(I) 4)-C(5)-C(10)-C(l) D-C(I) -C(IO) -C(9) 2)-C(l)-C(IO)-C(9) I)-C(D-C(IO)-C(S) 2)-C(l)-C(10)-C(5) 1)-Si(l)-C(ll)-C(13) 5)-Si(l)-C(ll)-C(13) IS)-Si(I)-C(ll)-C(13) 1)-Si(l)-C(ll)-C(14) 5)-Si(l)-C(ll)-C(14) 15)-Si(l)-C(ll)-C(14) D-Si(I)-C(H) -C(12) 5) -Si(I)-C(H) -C(12) IS)-Si(I)-C(ll)-C(12) 1)-Si(I)-C(15)-C(18) S)-Si(I)-C(15)-C(18) ll)-Si(l)-C(15)-C(18) 1)-Si(l)-C(15)-C(17) 21 .94(12) 136 .76(11) -95 .72(11) 106 .93(11) 132 .03(10) 65 .00(13) -53 .15(14) 174 .61(11) 61 08(14) 9 .09(19) 134 .15(14) 167 .66(11) -42 61(16) 15 .1(2) 168 .21(13) 160 30 (14) 16 42 (18) -0 1(2) 175 .45(13) 1 5(2) -1 2(2) 175 43 (14) -0 6(2) 173 78(13) 1 9(2) 7 7(2) 176 60(13) -1 60(19) 173 64(12) 176 94(13) -7 82(19) 86 67(14) 155 12(12) -91 82(14) 26 39(17) 68 57(11) -46 22(12) 172 31(10) 171 86(11) 73 .35(12) -52 74(14) -48 62(12) 163 41(11) 70 .50(13) 67 .38(18) 179 .96(17) -53 .2(2) -51 .90(13) 166 Annexes. 0(5)-Si(I)-C(15)-C(17) 60.77(13) C(Il)-Si (D-C (15)-C (17) -172.50(11) 0(I)-Si(I)-C(15)-C(16) -168.12(15) 0(5)-Si(I)-C(15)-C(16) -55.45(17) C(Il)-Si(I)-C(15)-C(16) 71.27(17) Table 5. Déplacement des paramètres anisotropiques. Le facteur exponentiel de déplacement anisotropique prend la forme : -2 n2 [ h2 a*2 Ul 1 + ... + 2 h k a* b* U12 ] UIl U22 U33 U23 Ul 3 U12 Si(D 13(1) 19(1) 20(1) -KD -KD 0(1) 0(1) 17(1) 21(1) 21(1) 4(1) -5(1) -3(1) 0(2) 27(1) 17(1) 38(1) -2(1) -9(1) 3(1) 0(3) 22(1) 23(1) 65(1) -4(1) -3(1) -6(1) 0(4) 22(1) 21(1) 46(1) 12(1) -5(1) -Kl) 0(5) 18(1) 22(1) 44(1) 8(1) -KD -4(1) C(D 14(1) 20(1) 18(1) 3(1) -KD 0(1) C(2) 16(1) 22(1) 22(1) -KD -KD 5(1) C(3) 22(1) 16(1) 23(1) -KD -5(1) Kl) C(4) 19(1) 21(1) 22(1) 0(1) 0(1) -2(1) C(5) 17(1) 20(1) 18(1) -KD -2(1) 0(1) C(6) 16(1) 28(1) 29(1) 0(1) KD -Kl) C(7) 17(1) 31(1) 35(1) 0(1) 0(1) 9(1) C(B) 26(1) 19(1) 33(1) 3(1) -KD 7(1) C(9) 20(1) 21(1) 23(1) 3(1) -4(1) 0(1) C(IO) 16(1) 20(1) 15(1) Kl) -2(1) 2(1) C(Il) 15(1) 27(1) 21(1) -KD -KD 3(1) C(12) 34(1) 33(1) 40(1) 9(1) 2(1) 13(1) C(13) 22(1) 36(1) 27(1) -5(1) 4(1) 4(1) C(14) 18(1) 51(1) 34(1) -7(1) -6(1) Kl) C(15) 28(1) 44(1) 29(1) -13(1) 2(1) 6(1) C(16) 43(1) 95(2) 73(2) -62(2) -6(1) 4(1) C(17) 29(1) 50(1) 48(1) -16(1) 10(1) 9(1) C(18) 88(2) 94(2) 29(1) 14(1) 25(1) 37(2) 167 Annexes. Table 6. Coordonnées des hydrogènes (x IO4) et déplacement des paramètres isotropes (ÂxlO3). X y Z U(eq) H(20) 10(20) -2265(17) 2880(11) 63(7) H(40) 1200(20) 2218(16) 3132(11) 59(7) H(50) 3160(20) 2233(15) 3439(9) 47(6) H(I) 1609(13) 763(10) 2872(7) 16(3) H(2A) 913(15) -657(11) 2529(8) 30(4) H(2B) 1881(15) -902(11) 2973 (7) 19(4) H(3) 507(14) -1125(10) 3727(7) 17(4) H(6) -2753 (16) 134(13) 3361(8) 32(5) H(7) -3045(17) 1776(13) 3310(8) 37(5) H(8) -1505(16) 2723 (13) 3130(8) 36(5) H(12A) 3290(20) -878 (14) 4003(9) 49(6) H(12B) 3709(19) -465(14) 4625(11) 54(6) H(12C) 4620(20) -812(15) 4155(10) 51(6) H(13A) 3786(17) 48(13) 3071(9) 37(5) H(13B) 4419(17) 999(14) 3114(8) 35(5) H(13C) 5012(19) 26(15) 3255(9) 46(5) H(14A) 5022(16) 1664 (14) 4129(8) 33(5) H(14B) 4819(18) 1022(14) 4689(10) 47(5) H(14C) 5709(19) 706(14) 4210(9) 46(5) H(16A) 3450(30) 2021(19) 5124(12) 81(8) H(16B) 2360(20) 2520(20) 5327(13) 83(8) H(16C) 2790(40) 2900(40) 4660(20) 190(20) H (17A) 282(19) 1340(15) 4482(10) 48(6) H(17B) 790(20) 2387(16) 4350(10) 57(6) H(17C) 490 (20) 2062 (16) 5011(11) 63(7) H(18A) 2810(30) 410(20) 5248(15) 97(10) H(18B) 1562(19) 144(15) 5014(9) 41(6) H(18C) 1590(30) 910(20) 5511(15) 100(10) Table 7. Liaisons Hydrogènes, longueurs de liaisons en  et angles en degrés. D- H. . .A d(D-H) d(H...A) d(D...A) <(DHA) 0(2) -H(20). ..0(4)#1 0.83 (3) 2.12(3) 2.9314(16) 165(2) 0(4) -H(40). ..0(5) 0.85(3) 1.90(3) 2.7427(15) 173(2) 0(5) -H(50). ..0(2)#2 0.78(2) 1.98(2) 2.7650(15) 175(2) Transformations de symétrie utilisées pour générer les atomes équivalents: #1 -x,y-l/2,-z+l/2 #2 -x+l/2,y+l/2,z 168